皮膚筋炎におけるRNA編集酵素ADAR1の自己免疫応答ともたらす病態

RNA 编辑酶 ADAR1 在皮肌炎中的自身免疫反应及其病理结果

基本信息

批准号：
20K08688
负责人：
室慶直
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究によりこれまでに、RNA編集の機能分子であるADAR1 (adenosine deaminases acting on RNA 1)に対して特異的に自己抗体を有する急速進行性の間質性肺炎を合併した皮膚筋炎患者を独自のELISAの系を構築することによって見出すことができた。ADAR1は細胞内ウイルスセンサーであるMDA5（皮膚筋炎の代表的な自己抗原でもある）やMAVSを介したI型IFNシグナル伝達の過剰な活性化を抑制することにより、“自己”のRNAによる自己炎症・自己免疫を制御しているが、同タンパクに対する自己抗体陽性者は、抗MDA5抗体陽性の皮膚筋炎患者の臨床に非常に類似する、進行性の間質性肺炎を有していたことも判明した。そこで、さらにADAR1に対する自己抗体の病理学的意義を解析するために、マウスにADAR1タンパクを免疫し、疾患モデルマウスの構築を目指した。ところが、予想外にマウスのADAR1のリコンビナントタンパクの大腸菌内発現が困難で、遺伝子改変によるタンパク質産生量を増加させるコドン最適化を図ってみたが、そのタンパクも非常に分解しやすく、大量発現精製は困難であるという結論に至った。現在、市販ヒトADAR1リコンビナント蛋白を用い、マウスへの免疫実験を試みており、ヒトのADAR1リコンビナント蛋白を免疫することにより、マウスの血清中にマウスのADAR1に対する自己抗体を誘導できることを確認した。現在、自己抗体産生を誘導できたマウスの肺、筋肉、皮膚等の臓器病変を病理学的に解析中である。

这项研究能够找到具有快速进行性间质性肺炎的皮肤肌炎患者，该患者通过构建独特的ELISA系统，具有ADAR1的特定自身抗体（作用于RNA 1的腺苷脱氨酶），这是一种用于RNA编辑的功能分子。 ADAR1 regulates autoinflammation and autoimmunity caused by "self" RNA by suppressing excessive activation of type I IFN signaling via the intracellular viral sensor MDA5 (also a typical autoantigen for dermatomyositis) and MAVS, but it was also found that autoantibody positive for this protein had progressive interstitial pneumonia, which is very similar to the clinical practice of patients抗MDA5抗体阳性皮肌炎。因此，为了进一步分析自身抗体对ADAR1的病理意义，我们旨在用ADAR1蛋白质免疫小鼠并建立疾病模型小鼠。然而，出乎意料的是，在大肠杆菌中，在小鼠中表达小鼠ADAR1的重组蛋白是很难的，我们试图优化密码子来通过遗传修饰来增加蛋白质的产生，但是我们得出的结论是，该蛋白质很容易降解，因此很难纯化大量表达。目前，我们正在尝试使用市售的人ADAR1重组蛋白来免疫小鼠，并且我们已经确认，通过免疫人ADAR1重组蛋白，可以在小鼠血清中诱导针对小鼠ADAR1的自身抗体。当前，已经通过病理分析了能够诱导自身抗体的小鼠的肺，肌肉和皮肤等器官病变。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A case of juvenile amyopathic dermatomyositis with anti-transcription intermediary factor 1-α antibody showing negative anti-TIF1-γ ELISA results: Comment on "Case of pembrolizumab-induced dermatomyositis with anti-transcription intermediary factor 1-γ an

抗转录中介因子 1-α 抗体呈阴性的青少年无肌病性皮肌炎一例，抗 TIF1-γ ELISA 结果呈阴性：对“抗转录中介因子 1-γ 和派姆单抗诱导的皮肌炎一例”的评论

DOI：
10.1111/1346-8138.16587
发表时间：
2022
期刊：
J Dermatol
影响因子：
3.1
作者：
Koizumi H;Muro Y;Imai S;Yamashita Y;Ogawa-Momohara M;Takeichi T;Murakami M;Mitsuma T;Akiyama M.
通讯作者：
Akiyama M.

【皮膚筋炎とその周辺】筋炎自己抗体の最近の知見

[皮肌炎及其周边]肌炎自身抗体的最新发现

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
皮膚科
影响因子：
0
作者：
山下雄太;室慶直
通讯作者：
室慶直

Two novel anti-aminoacyl tRNA synthetase antibodies: Autoantibodies against cysteinyl-tRNA synthetase and valyl-tRNA synthetase

两种新型抗氨酰 tRNA 合成酶抗体：半胱氨酰 tRNA 合成酶和缬氨酰 tRNA 合成酶自身抗体

DOI：
10.1016/j.autrev.2022.103204
发表时间：
2022
期刊：
Autoimmun Rev
影响因子：
13.6
作者：
Muro Y;Yamashita Y;Koizumi H;Ogawa-Momohara M;Takeichi T;Mitsuma T;Akiyama M.
通讯作者：
Akiyama M.

Comment on: Favourable complete remission of anti-OJ antibody-positive myositis after lung cancer resection

点评：肺癌切除后抗OJ抗体阳性肌炎完全缓解