皮膚筋炎におけるRNA編集酵素ADAR1の自己免疫応答ともたらす病態

RNA 编辑酶 ADAR1 在皮肌炎中的自身免疫反应及其病理结果

• 批准号: 20K08688
• 负责人: 室 慶直
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08688/
• 关键词: ADAR1; 炎症性ミオパチー; 間質性肺炎; 疾患モデルマウス; 自己抗体; 全身性エリテマトーデス; 皮膚筋炎

本研究によりこれまでに、RNA編集の機能分子であるADAR1 (adenosine deaminases acting on RNA 1)に対して特異的に自己抗体を有する急速進行性の間質性肺炎を合併した皮膚筋炎患者を独自のELISAの系を構築することによって見出すことができた。ADAR1は細胞内ウイルスセンサーであるMDA5（皮膚筋炎の代表的な自己抗原でもある）やMAVSを介したI型IFNシグナル伝達の過剰な活性化を抑制することにより、“自己”のRNAによる自己炎症・自己免疫を制御しているが、同タンパクに対する自己抗体陽性者は、抗MDA5抗体陽性の皮膚筋炎患者の臨床に非常に類似する、進行性の間質性肺炎を有していたことも判明した。そこで、さらにADAR1に対する自己抗体の病理学的意義を解析するために、マウスにADAR1タンパクを免疫し、疾患モデルマウスの構築を目指した。ところが、予想外にマウスのADAR1のリコンビナントタンパクの大腸菌内発現が困難で、遺伝子改変によるタンパク質産生量を増加させるコドン最適化を図ってみたが、そのタンパクも非常に分解しやすく、大量発現精製は困難であるという結論に至った。現在、市販ヒトADAR1リコンビナント蛋白を用い、マウスへの免疫実験を試みており、ヒトのADAR1リコンビナント蛋白を免疫することにより、マウスの血清中にマウスのADAR1に対する自己抗体を誘導できることを確認した。現在、自己抗体産生を誘導できたマウスの肺、筋肉、皮膚等の臓器病変を病理学的に解析中である。

In this study, によ れまでに れまでに れまでに, RNA compiler <s:1> functional molecule であるADAR1 (adenosine deaminases acting on RNA) 1) に し seaborne て specific に ourselves antibody を す る rapidly progressive の interstitial pneumonia を merger し た skin muscle inflammation を の alone ELISA の is を build す る こ と に よ っ て shows す こ と が で き た. ADAR1 は intracellular ウ イ ル ス セ ン サ ー で あ る MDA5 (skin muscle inflammation の representative な their antigen で も あ る) や MAVS を interface し た type I IFN シ グ ナ ル 伝 ever reach の turning な activeness を inhibit す る こ と に よ り, "own" の RNA に よ る himself inflammation, immune を suppression し て い る が, with タ ン パ ク に す seaborne る since Has antibody positive は, resisting MDA5 antibody positive patients の の skin muscle inflammation に very similar す に る, progressive の interstitial pneumonia を have し て い た こ と も.at し た. そ こ で, さ ら に ADAR1 に す seaborne る meanings of antibody の pathology を parsing す る た め に, マ ウ ス に ADAR1 タ ン パ ク を immune し, sickness, モ デ ル マ ウ ス の build を refers し た. と こ ろ が, to think outside に マ ウ ス の ADAR1 の リ コ ン ビ ナ ン ト タ ン パ ク の 発 now が difficulties within the coliform で, but 伝 change - に よ る タ ン パ ク quality quantity を raised plus さ せ る コ ド ン optimization を 図 っ て み た が, そ の タ ン パ ク も very に decomposition し や す く, massive 発 refined は now difficult で あ る と い う conclusion に to っ た. Now, the city dealers ヒ ト ADAR1 リ コ ン ビ ナ ン ト protein を い, マ ウ ス へ の immune be 験 を try み て お り, ヒ ト の ADAR1 リ コ ン ビ ナ ン ト を immune protein す る こ と に よ り, マ ウ ス の serum に マ ウ ス の ADAR1 に す seaborne る own antibodies induced で を き る こ と を confirm し た. Now, the production of autoantibodies を induces で た た である ウス ウス in the に analysis of the を pathology of <s:1> lung, muscle, skin and other spinal organ diseases である.

项目成果

A case of juvenile amyopathic dermatomyositis with anti-transcription intermediary factor 1-α antibody showing negative anti-TIF1-γ ELISA results: Comment on "Case of pembrolizumab-induced dermatomyositis with anti-transcription intermediary factor 1-γ an

抗转录中介因子 1-α 抗体呈阴性的青少年无肌病性皮肌炎一例，抗 TIF1-γ ELISA 结果呈阴性：对“抗转录中介因子 1-γ 和派姆单抗诱导的皮肌炎一例”的评论

• DOI: 10.1111/1346-8138.16587
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Dermatol
• 影响因子: 3.1
• 作者: Koizumi H;Muro Y;Imai S;Yamashita Y;Ogawa-Momohara M;Takeichi T;Murakami M;Mitsuma T;Akiyama M.
• 通讯作者: Akiyama M.

【皮膚筋炎とその周辺】筋炎自己抗体の最近の知見

[皮肌炎及其周边]肌炎自身抗体的最新发现

• 发表时间: 2023
• 期刊: 皮膚科
• 作者: 山下 雄太;室 慶直
• 通讯作者: 室 慶直

Two novel anti-aminoacyl tRNA synthetase antibodies: Autoantibodies against cysteinyl-tRNA synthetase and valyl-tRNA synthetase

两种新型抗氨酰 tRNA 合成酶抗体：半胱氨酰 tRNA 合成酶和缬氨酰 tRNA 合成酶自身抗体

• DOI: 10.1016/j.autrev.2022.103204
• 发表时间: 2022
• 期刊: Autoimmun Rev
• 影响因子: 13.6
• 作者: Muro Y;Yamashita Y;Koizumi H;Ogawa-Momohara M;Takeichi T;Mitsuma T;Akiyama M.
• 通讯作者: Akiyama M.

Comment on: Disease evolution in a long-term follow-up of 104 undifferentiated connective tissue disease patients

点评：104例未分化结缔组织病患者长期随访的疾病演变

• DOI: 10.55563/clinexprheumatol/fnrck0
• 发表时间: 2023
• 期刊: Clin Exp Rheumatol
• 影响因子: 3.7
• 作者: Yamashita Y;Muro Y;Koizumi H;Ogawa-Momohara M;Takeichi T;Akiyama M.
• 通讯作者: Akiyama M.

Comment on: Favourable complete remission of anti-OJ antibody-positive myositis after lung cancer resection

点评：肺癌切除后抗OJ抗体阳性肌炎完全缓解

• DOI: 10.1093/rheumatology/keac170
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Rheumatol
• 影响因子: 3.9
• 作者: Muro Y;Nishida K;Yamashita Y;Koizumi H;Takeichi T;Satoh M;Akiyama M.
• 通讯作者: Akiyama M.