病態特異的免疫グロブリンで制御される大動脈解離メカニズムの解明

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大動脈解離は大動脈壁の急速な破壊が突然起こる疾患である。炎症応答が大動脈壁の破壊で重要な役割を果たすとされているが、前兆なく発症するため発症前に何が起こるかは不明で炎症応答がどのように起こるかも不明である。各種炎症細胞マーカーの免疫染色によりヒト大動脈組織に浸潤する炎症細胞を解析したところ２つの細胞クラスターが認められた。１つのクラスターは好中球とマクロファージからなっており、もう１つのクラスターはヘルパーT細胞サブセットとB細胞からなっていた。後者のクラスターではB細胞をハブとする相関関係が認められ、解離病態にB細胞が関与する可能性が示唆された。大動脈解離のマウスモデルでもB細胞が浸潤し中膜断端に集簇していた。さらに解離発症に先立ち大動脈中膜には免疫グロブリンおよびヘモグロビンの沈着が認められ、血管バリア機能の破綻が示唆された。このバリア機能破綻は細胞内メカノトランスダクション分子であるFAK活性に依存的であった。FAK阻害薬はバリア機能破綻を阻止し、また解離に先立つ大動脈壁の酸化ストレスと解離の増悪を抑制した。解離発症直前の大動脈壁のトランスクリプトーム解析では炎症応答関連分子の発現増加が認められた。トランスクリプトーム・データのネットワーク解析では、炎症応答関連分子が複数のサブネットワークを形成することが示され、１つのサブネットワークにはB細胞および免疫グロブリン関連遺伝子群が濃縮されていた。マウス解離発症はB細胞欠損マウスで抑制されていたが、この抑制は外因性の免疫グロブリン投与により解除された。