遺伝性不整脈を呈する変異体Nav1.5チャネルに対する揮発性麻酔薬の修飾作用

挥发性麻醉剂对表现出遗传性心律失常的突变 Nav1.5 通道的修饰作用

• 批准号: 20K09241
• 负责人: 福島 豊
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09241/
• 关键词: 揮発性麻酔薬; セボフルラン; Nav1.5チャネル; 遺伝性不整脈; LQT; 麻酔; late Na+ current; デスフルラン; LQT3; 全身麻酔

先天性QT延長症候群(先天性LQT)やBrugada症候群などの遺伝性不整脈は、心臓イオンチャネルタンパク質の発現をコードする遺伝子の変異に伴ってイオンチャネ ルの様々な機能異常が惹起されることで起こる。揮発性麻酔薬はQT時間を延長するため、これらの遺伝性不整脈を有する患者に対する使用は、QT時間のさらなる延長やTorsades de Pointesの誘発を生じる可能性がある。しかし、遺伝性不整脈の原因となる変異体チャネルに対する揮発性麻酔薬の修飾作用についての報告は限られている。本研究 は、LQT3やBrugada症候群の原因となるNav1.5チャネルの変異体に対する揮発性麻酔薬の修飾作用を明らかにすることを目的としている。LQT3はNav1.5チャネルの遺伝子変異により、late Na+ currentが増大することでQT時間が延長する。2022年度は、LQT3の原因遺伝子として報告のあるSCN5A-N1774Dを用いて、Nav1.5チャネルのlate Na+ currentに対する揮発性麻酔薬セボフルランの効果を検討した。SCN5A-N1774Dを用いて作成された変異Nav1.5(Nav1.5-N1774D)チャネルは野生型Nav1.5チャネルに比べてlate Na+ currentが増大した。セボフルラン4%は野生型及びNav1.5-N1774Dチャネルのピーク電流にはほとんど抑制作用を示さなかったが、Nav1.5-N1774Dチャネルのlate Na+ currentを有意に抑制した。

遗传性心律不齐，例如先天性长QT综合征（先天性LQT）和Brugada综合征，当时发生了各种离子通道功能障碍，这是由于编码心脏离子通道蛋白表达的基因突变引起的。由于挥发性麻醉剂延长了QT时间，因此在遗传心律不齐的患者中使用会导致QT时间进一步延长和扭转扭矩的诱导。然而，关于挥发性麻醉剂对负责遗传心律失常的突变通道的修饰效应的报道有限。这项研究旨在阐明挥发性麻醉剂对导致LQT3和Brugada综合征的NAV1.5通道中突变体的调节作用。由于NAV1.5通道中的基因突变，LQT3通过增加Na+电流的后期来延长QT时间。在2022财年，我们使用SCN5A-N1774D调查了NAV1.5通道中Na+电流的挥发性麻醉剂对Na+电流的影响，据报道，该基因是LQT3的致病基因。与野生型NAV1.5通道相比，使用SCN5A-N1774D生成的突变体NAV1.5（NAV1.5-N1774D）通道的Na+电流增加了晚期Na+电流。 Sevoflurane 4％对野生型和NAV1.5-N1774D通道的峰值电流几乎没有抑制作用，但显着抑制了NAV1.5-N1774D通道的晚期Na+电流。

项目成果

揮発性麻酔薬の作用に関わる分子メカニズム

挥发性麻醉剂作用的分子机制

• 发表时间: 2021
• 期刊: 臨床麻酔
• 作者: 福島 豊;小嶋 亜希子
• 通讯作者: 小嶋 亜希子

A computational analysis of the effect of sevoflurane in a human ventricular cell model of long QT syndrome: Importance of repolarization reserve in the QT-prolonging effect of sevoflurane

七氟醚在长 QT 综合征心室细胞模型中作用的计算分析：复极储备在七氟醚 QT 延长作用中的重要性

• DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173378
• 发表时间: 2020
• 期刊: European Journal of Pharmacology
• 影响因子: 5
• 作者: Kojima Akiko;Fukushima Yutaka;Itoh Hideki;Imoto Keiji;Matsuura Hiroshi
• 通讯作者: Matsuura Hiroshi

デスフルランはNav1.5チャネルの速い不活性化を過分極側にシフトさせる

地氟烷将 Nav1.5 通道的快速失活转变为超极化

• 发表时间: 2022
• 作者: 福島 豊;小嶋 亜希子;石原 真理子;清水 盛浩;湯浅 真由美;北川 裕利
• 通讯作者: 北川 裕利

Elevation of propofol sensitivity of cardiac IKs channel by KCNE1 polymorphism D85N.

KCNE1 多态性 D85N 提高心脏 IK 通道的异丙酚敏感性。

• DOI: 10.1111/bph.15460
• 发表时间: 2021
• 期刊: Br J Pharmacol
• 作者: A. Kojima;X. Mi;Y. Fukushima;W. G. Ding;M. Omatsu-Kanbe and H. Matsuura
• 通讯作者: M. Omatsu-Kanbe and H. Matsuura

Oxgen reserve index (ORi)モニタリングによる、体位変換前の吸入酸素濃度とBMIが無呼吸中の全身酸素予備能に及ぼす影響の検討

使用氧储备指数 (ORi) 监测检查体位变化前吸入氧浓度和 BMI 对呼吸暂停期间全身氧储备的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: 澤崎 史弥;小嶋 亜希子;河島 愛莉奈;竹田 叶佳;福島 豊;北川 裕利
• 通讯作者: 北川 裕利