デルタ型グルタミン酸受容体の異常による内耳synaptopathyの病態解明

本研究は中枢神経系のみならず内耳においても重要な役割を担っていると考えられるデルタ型受容体（GluD）とそのリガンドであるcerebellin 1（Cbln1）の、内耳における局在と機能を明らかにしようとするものである。これまでの研究で、Cbln1が内側オリーブ蝸牛束―外有毛細胞間（MOC-OHC）シナプスのシナプス間隙に局在すること、GluD1ノックアウトマウスが高音域から進行する感音難聴を呈すること、それに一致してMOC-OHCシナプスが失われることを明らかにし、内耳の遠心系の変性を主体とする新たなシナプス病の概念を提唱した（2021年の耳科学会にて報告）。その後、GluDの局在を明らかにする目的でGluD1タグノックインマウスを新たに作成して光学レベルでの解析を行い、MOC-OHCシナプスのプレ側にあたるMOCシナプス終末にGluD1の発現を認めた（2022年のNeuro2022にて報告）。しかしこの局在は中枢神経系で一般にみられるポスト側への発現と相反する結果であったこと、さらに電子顕微鏡レベルで一致したパターンが確認できなかったことから結論を下すことができなかった。そこで先ずはCbln1ノックアウトマウスの表現型と形態学的な変化の関係を確認する方針に変更した。これまでの研究から、Cbln1ノックアウトは同様に外有毛細胞機能障害による高音域の難聴を示し、MOC-OHCシナプスが生後2か月齢から急速に変性することが確認された。現在は発生学的な変化がみられるかどうか、過剰音響刺激に対する脆弱性があるかどうか、外因性Cblnによってそれがレスキューできるかどうかについて、研究が進行中である。

本研究は中枢神経系のみならず内耳においても重要な役割を担っていると考えられるデルタ型受容体（GluD）とそのリガンドであるcerebellin 1（Cbln1）の、内耳における局在と機能を明らかにしようとするものである。これまでの研究で、Cbln1が内側オリーブ蝸牛束―外有毛細胞間（MOC-OHC）シナプスのシナプス間隙に局在すること、GluD1ノックアウトマウスが高音域から進行する感音難聴を呈すること、それに一致してMOC-OHCシナプスが失われることを明らかにし、内耳の遠心系の変性を主体とする新たなシナプス病の概念を提唱した（2021年の耳科学会にて報告）。その後、GluDの局在を明らかにする目的でGluD1タグノックインマウスを新たに作成して光学レベルでの解析を行い、MOC-OHCシナプスのプレ側にあたるMOCシナプス終末にGluD1の発現を認めた（2022年のNeuro2022にて報告）。しかしこの局在は中枢神経系で一般にみられるポスト側への発現と相反する結果であったこと、さらに電子顕微鏡レベルで一致したパターンが確認できなかったことから結論を下すことができなかった。そこで先ずはCbln1ノックアウトマウスの表現型と形態学的な変化の関係を確認する方針に変更した。これまでの研究から、Cbln1ノックアウトは同様に外有毛細胞機能障害による高音域の難聴を示し、MOC-OHCシナプスが生後2か月齢から急速に変性することが確認された。現在は発生学的な変化がみられるかどうか、過剰音響刺激に対する脆弱性があるかどうか、外因性Cblnによってそれがレスキューできるかどうかについて、研究が進行中である。