アルツハイマー病と加齢性難聴に共通するシナプス機能低下の分子メカニズム解析

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本研究では, アルツハイマー病 (AD) の原因因子である amyloid-β (Aβ)を内耳有毛細胞で発現する Tgマウス (Math1E-Aβ42Arc) を用いて, 聴力機能を評価基準とし, シナプス機能低下の誘導メカニズムを解析した. これまでの解析結果を踏まえて, ADと加齢性難聴に共通して働く因子として, シナプス小胞リサイクリングに重要なイノシトールリン脂質 PI(4,5)P2 の代謝および代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）7の機能に着目した. 具体的には, Aβが mGluR7 を介して Phospholipase Cγ(PLCγ) の発現を亢進させ, PI(4,5)P2 発現低下を誘導する分子機構を想定した. そこで, 当該研究室にて, mGluR7をコードする Grm7 遺伝子欠損 (Grm7-/-) マウス をゲノム編集により独自に作製した. Grm7 遺伝子欠損マウスは homo 個体の多くが致死であったため, Grm7 遺伝子欠損 hetero (Grm7+/-) バックグラウンドで Math1E-Aβ42Arc の聴力機能を解析した. mGluR7 を介した Aβの神経毒性について検証した結果, 内耳有毛細胞における Aβ発現に起因する聴力低下に対して, Grm7 ハプロ不全による顕著な聴力の回復は認められなかった.