Elucidation of the mechanisms of bortezomib resistance in multiple myeloma and strategies to overcome them

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多発性骨髄腫は、骨髄中の形質細胞が悪性化した難治性の造血器腫瘍である。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブはその治療におけるkey drugであるものの、治療不能及び治療中の耐性獲得が問題となっている。しかし、薬剤耐性機構はこれまでの遺伝子解析では十分に解明し得ておらず、新たな切り口での解析が求められている。ボルテゾミブ＆デキサメタゾン療法（BD療法）治療前の多発性骨髄腫患者の血清中の脂質分子種を測定したところ、エーテル型ホスファチジルコリン分子種の発現量が治療奏効性と有意に相関していることを見出している。本年度は、骨髄腫細胞株KMS-11およびそのボルテゾミブ耐性株を用いてプロテオームおよびメタボローム測定を行うにあたり、細胞数、破砕条件、濃縮率等の検討を行った。細胞を破砕後、Bligh&Dyer法にて脂質を抽出した。抽出後、濃縮を行い、外標準物質を加えて測定サンプルとした。ヒト血清中に存在量の多いホスファチジルコリンやホスファチジルエタノールアミン等の脂質分子種に関しては、用いた細胞数に関わらず十分なピークエリアを検出することができた。また、前年度に測定系を構築したヒト血漿中での存在量の少ない（エーテル 型ホスファチジルコリン（ePC）、エーテル型ホスファチジルエタノールアミン （ePE）、アシルカルニチン等の脂質分子種の測定系においても、PCやPE等の脂質分子種と同量の試料量から検出が可能であることを確認した。また、ヒト血清サンプルでは検出が難しいPSなどの脂質分子種に関しても細胞試料を用いた場合は検出できることが明らかとなった。