BAP1シグナルパスウェイ上の分子を用いた悪性中皮腫診断・治療法確立の基礎的検討

利用BAP1信号通路分子建立恶性间皮瘤诊断和治疗的基础研究

• 批准号: 20K16399
• 负责人: 木村 美智
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16399/
• 关键词: 悪性中皮腫; BAP1; NCOR1

悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma：MM）は化学療法等治療抵抗性で極めて予後不良の腫瘍でBAP1の高頻度変異が生じる。所属研究室では、BAP1野生型患者においてBAP1シグナルパスウェイ上の転写調節因子であるNCOR1のゲノムコピー数変化が高頻度で生じることを見出した。NCOR1は転写制御因子として機能するがん抑制遺伝子であり、乳腺腫瘍、肺腺がん、膀胱がん、結腸直腸がん、前立腺がんなどでNCOR1変異が報告されている。KOマウスを用いた研究からB細胞・T細胞の分化、及び樹状細胞の機能を制御していることが近年報告されている。MMへの関与はこれまでに報告されないことからNCOR1変異がMM発症へ及ぼす影響を検討することにより、MMの早期診断や治療法確立に役立てることを目的とする。本課題期間中、NCOR1のMM病態への関与を①in vitroレベル（MM細胞株）②in vivoレベル（Ncor1変異導入マウス）③前臨床POC(proof of concept)レベル（患者由来生体試料、薬剤探索）で検証する。これまでの実績は①Western Blottingにて変異株ではNCOR1タンパクの発現低下や消失していることを確認した。変異導入マウス胸腔から中皮細胞を採取・培養を試みた。②Ncor1コンディショナルノックアウト（cKO）マウスを作製した。すなわち、Ncor1の一部exonをCre/loxPシステムによりKOするため、ゲノム編集により該当exonを挟み込むよう2個のloxP配列を同方向に配置している（flox/floxマウス）。系統樹立・維持として、野生株のC57/BL6との戻し交配後、継代維持を行い、受精卵を凍結保存している。臓器特異的Ncor1 cKOの作製例として、膵臓特異的cKOと胸膜特異的cKOを作製した。

Youdaoplaceholder0 Mesothelioma (Malignant Mesothelioma: MM) 悪 chemotherapy and other treatments are resistant to で extremely めて followed by adverse abscess でBAP1 悪 high-frequency transformation が じる. Affiliated laboratory で は, BAP1 wild-type patients に お い て BAP1 シ グ ナ ル パ ス ウ ェ イ の on planning write adjustment factor で あ る NCOR1 の ゲ ノ ム コ ピ ー number variations change が high frequency で raw じ る こ と を shows し た. NCOR1 は planning write suppression factor と し て function す る が ん inhibit heritage 伝 son で あ り, breast swollen sores, lung adenocarcinoma が ん, bladder が ん, colorectal が ん, front gland が ん な ど で NCOR1 - different が report さ れ て い る. KO マ ウ ス を with い た research か ら の B cells, T cell differentiation, and び dendritic cells function of の を suppression し て い る こ と が recent report さ れ て い る. MM へ の masato and は こ れ ま で に report さ れ な い こ と か ら NCOR1 - different が MM 発 へ and ぼ す influence を beg す 検 る こ と に よ り や, MM の early diagnosis therapy to establish に servants made て る こ と を purpose と す る. During the period of this project, the pathological へ <s:1> of NCOR1 MM is related to を①in vitroレベ レベ (MM cell line) ②in vivoレベ レベ (Ncor1 variant introduction ウス ウス) ③ preclinical POC(proof of concept)レベ レベ (patient from biological samples, drug exploration) で検 syndrome する. こ れ ま で の be performance は (1) Western Blotting に て - different strains で は NCOR1 タ ン パ ク の 発 low now disappear や し て い る こ と を confirm し た. Variant introduction: ウス ウス thoracic ら mesothelial cells を take · culture を test みた. ②Ncor1コ ディショナ ディショナ ノッ ノッ アウト アウト (cKO) ウスを ウスを is used to produce た た. す な わ ち, Ncor1 の an exon を Cre/loxP シ ス テ ム に よ り KO す る た め, ゲ ノ compiling に ム よ り should exon を carry み 込 む よ う 2 の loxP match column を same direction に configuration し て い る (flox/flox マ ウ ス). System set up, maintain と し て, wild strains の C57 / the BL6 と の 戻 し after mating, 継 generation line maintain を い, fertilized egg を freezing preservation し て い る. Organ-specific Ncor1 cKO specimen preparation examples と て, 膵 organ-specific cKOと pleural specific cKOを preparation た た.

项目成果

The role of NCOR1 mutation during tumorigenesis

NCOR1突变在肿瘤发生过程中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Fumi Higuchi;Hazuki Matsuda;Takeo Uzuka;Phyo Kim;Keisuke Ueki;木村 美智
• 通讯作者: 木村 美智

BAP1 depletion in human B-lymphoblast cell changes innate immune cytokines and chemokines production

人 B 淋巴细胞中 BAP1 的缺失会改变先天免疫细胞因子和趋化因子的产生

• 发表时间: 2022
• 作者: 樋口 芙未;角 拓真;松田 葉月;宇塚 岳夫 ;金 彪;植木 敬介;木村 美智
• 通讯作者: 木村 美智

ヒトB細胞におけるBAP1の機能解析

人 B 细胞中 BAP1 的功能分析

• 发表时间: 2023
• 期刊: 兵庫医科大学医学会雑誌
• 作者: 多田 陽郎;木村 美智;南 俊行;栗林 康造;大村谷 昌樹;木島 貴志;吉川 良恵
• 通讯作者: 吉川 良恵

Tumor suppressor BAP1 impairs the function of B cells

肿瘤抑制因子 BAP1 损害 B 细胞的功能

• 发表时间: 2020
• 作者: 西本真太朗;中村京太;北村温美 ;徳永あゆみ;上間あおい;新谷拓也;佐々木一樹;新開裕幸;百田真弓;中島和江;百田 真弓,新開 裕幸,新谷 拓也,上間 あおい,佐々木 一樹,徳永 あゆみ,北村 温美,佐藤 仁,中村 京太;木村 美智
• 通讯作者: 木村 美智