癌抑制遺伝子BAP1を標的とした胸膜中皮種新規阻害薬の開発

开发针对抑癌基因 BAP1 的新型胸膜间皮瘤抑制剂

• 批准号: 22K08294
• 负责人: 細川 好孝
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Aichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08294/
• 关键词: 悪性胸膜中皮腫; 癌抑制遺伝子; 遺伝子編集技術; cDNAマイクロアレイ

・悪性胸膜中皮腫はアスベスト曝露に関連して発症し、発病までの期間は約20-30年と長期に渡る。2000年から2039年までの40年間で、中皮腫患者の死亡者数は10万人を超えると予測されている。多くは進行した状態で診断され、化学療法や免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が行われているが、その効果は極めて限定的である。悪性中皮腫では、癌抑制遺伝子であるp16INK4a ，NF2 ， BAP1に不活化変異が高頻度に検出される。本研究では、胸膜中皮細胞を用いて癌抑制遺伝子ノックアウト株を作成し、中皮腫の増殖・浸潤・転移に関わる細胞内分子および阻害化合物を同定し、新規診断マーカーや新規治療薬の候補分子を探索することを目的とした。・我々は、NF2ノックアウト株で高発現する遺伝子としてFGF受容体2を、NF2/p16 ダブルノックアウト細胞株でCD高い発現する遺伝子としてCD24遺伝子を見出した。抗体を用いた組織アレイ解析では、FGF受容体2とCD24が新たな診断バイオマーカーの候補であることが示された。・今回、ゲノム編集技術を利用して、胸膜中皮細胞株でBAP1ノックアウト株を樹立した。コロニーアッセイの結果、BAP1ノックアウト株でコロニー形成能の有意な上昇を認めた。・さらに、我々はBAP1ノックアウト株で高発現する遺伝子群と低発現する遺伝子群を同定した。高発現遺伝子として、カルモジュリンキナーゼCAMK2Dが抽出された。・MTTアッセイによる細胞増殖阻害を指標として、400個小分子化合物ライブラリーを用いたBAP1ノックアウト株の予備的なスクリーニング実験を実施したところ、カルモジュリンキナーゼ阻害剤が抽出されて来た。この結果は、カルモジュリンキナーゼ阻害剤が、BAP1欠失胸膜中皮種に対する有望な阻害剤の候補であることを示唆している。

·Pleural edema is associated with chronic exposure, and the duration of onset is approximately 20 - 30 years. During the 40 years from 2000 to 2039, the number of deaths of patients with middle skin swelling has exceeded 100,000. The diagnosis of multiple disease states, chemotherapy, immunotherapy, and combination therapy with anti-cancer drugs are discussed in detail. P16 INK4a, NF2 and BAP1 are inactive and frequently detected in malignant tumors. This study aims to identify intracellular molecules and inhibitor compounds related to the proliferation, invasion and migration of pleural mesothelioma cells using tumor suppressor genes, and to explore candidate molecules for new diagnostics and new therapies. The CD24 gene was found in the CD24 gene of the NF2/p16 cell line. Antibodies are used in tissue analysis, FGF receptor 2, CD24, and new diagnostic candidates. Now, we can establish BAP 1 cell line by using the technology of compilation. As a result, BAP 1 can be used to form an intentional increase in the ability of the plant to form a plant. In this case, we have to make sure that the BAP 1 is the same as the BAP 1. High speed transmission, high speed transmission, high speed transmission. MTT assay was used to determine the cell proliferation inhibition index of 400 small molecular compounds. The results are as follows: 1. The candidate for the candidate.

项目成果

Plumbagin-induced anticancer effects are associated with mitochondrial-encoded respiratory gene downregulation in oral squamous cell carcinoma

• DOI: 10.1016/j.ajoms.2022.04.006
• 发表时间: 2022-06
• 期刊: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology
• 作者: T. Ono;Akinobu Ota;Mikako Kato;S. Karnan;T. Hyodo;Md. Lutfur Rahman;M. N. Hasan;Maho Onda