シトリン欠損症における乳児期肝障害の病態解明と新規治療開発

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本研究では、遺伝子異常により発症するシトリン欠損症を対象とする。シトリン欠損症では、新生児～乳児期に血中シトルリン上昇と胆汁うっ滞、肝炎症状を呈する。この病型を“シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞”（以下NICCD）という。シトリン欠損症では、患者間の重症度が異なり、学童期・成人期はNICCDと異なる病型を示す。しかしその発現型の差異に関連する因子や詳細な病態は未解明である。本研究では、NICCDの病態解明を目的とした。シトリンは肝ミトコンドリア内へシステインの代謝産物を輸送する。シトリン欠損マウスでは、システイン代謝産物輸送が障害されることにより、ミトコンドリア機能障害を呈すると仮説を立てた。令和４年度は、シトリン欠損マウスの表現型解析を前年度から継続した。既存のシトリン欠損マウスを用い、通常飼料、システイン減量飼料、アミノ酸含有飼料を与えた。各々、野生型、ヘテロ型、変異型マウスの血液および肝組織を採取した。血清中肝逸脱酵素を測定し、一部のマウスにおいて肝逸脱酵素上昇を認めた。肝組織はHE染色し、今後組織学的評価を行う。また、ミトコンドリア機能障害とミトコンドリア形態異常は関連するため、マウスの肝ミトコンドリア形態を観察するため、肝組織の電顕標本作成を進めた。肝組織におけるミトコンドリア機能評価のため、ATP測定を一部の検体で行った。疾患理解を進めるため、小児期に低血糖を来した症例の論文作成を前年度から継続している。