GNAS経路からみた膵管内乳頭粘液性腫瘍関連膵癌のバイオマーカーと治療標的の探索

从 GNAS 通路中寻找与导管内乳头状粘液性肿瘤相关的胰腺癌的生物标志物和治疗靶点

基本信息

  • 批准号:
    20K17009
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

IPMNは乳頭状増殖と豊富な粘液産生による嚢胞状構造を特徴とするが、これらの形態学的な特性や浸潤癌への進展に関わる機構は未解明である。本研究では、変異型GNASを有する患者由来細胞を用いて、ゲノム編集によりGNAS野性型亜株を得て実験に用いた。はじめに変異型GNASは、CREB及び VASPのリン酸化を誘導し、古典的PKA経路を活性化することを確認した。オルガノイド培養や免疫不全マウスへの移植腫瘍では、GNAS変異型細胞は粘液貯留を反映した泡状に膨らんだ構造を呈するのに対し、野生型亜株は充実性の集塊を形成した。また、GNAS野生型亜株は腫瘍能や浸潤能がより高かった。続いて、変異型GNASによる細胞浸潤能抑制の機構を探るためRNA-seqを行ったところ、KRAS経路に対する抑制作用の存在が示された。GNAS変異型細胞では、ERKのリン酸化やβカテニンの核内発現が野生型亜株に比較して亢進しており、同変異がERKやWntシグナル活性化においてKRASと相乗的に働くことが示唆された。一方で、GNAS野生型亜株ではGNAS変異型細胞に比較しNotch intercellular domain(NICD)の核内発現が顕著に増加することを確認した。GNAS変異型細胞をPKA阻害剤で処理すると、NICDの発現は回復し、さらに細胞浸潤能の上昇が確認された。以上の実験結果から、変異型GNASはNotchの抑制を介してKRAS経路にブレーキをかけ、がん遺伝子でありながら腫瘍抑制的な機能的側面を有すると考えられた。このことは、GNAS経路を標的とする薬物治療の開発において留意すべき点と考えられる。
IPMN is characterized by papillary proliferation, rich mucus production, cellular structure, morphological characteristics, and mechanisms related to invasive cancer progression. In this study, we found that there were different types of GNAS in the patient-derived cells, and there were different types of GNAS in the wild cells. The activation of the classical PKA pathway was confirmed by the activation of the heterogeneous GNAS, CREB and VASP pathways. In contrast to wild-type plants, which are immune deficient in culture, GNAS heterotypic cells reflect mucus retention, vesicular expansion and formation of aggregates. The wild type plants of GNAS can be used for infiltration. The mechanism of inhibition of cell infiltration in different types of GNAS is explored, and the existence of inhibition in KRAS pathway is demonstrated. GNAS heteromorphic cells, ERK activation and β-protein expression in the nucleus are more active than wild-type cells, and the same ERK activation and β-protein expression in the nucleus are more active than wild-type cells. A wild type strain of GNAS was identified as having increased expression of the Notch intercellular domain(NICD). PKA inhibitor treatment of GNAS heterotypic cells, recovery of NICD, and increase of cell infiltration capacity were confirmed. The above results show that GNAS has the ability to suppress Notch in KRAS circuits. The development of drug therapy in the GNAS pathway should be noted.

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
IPMN関連膵癌におけるPKA-GNAS経路による悪性度制御.
通过 PKA-GNAS 途径控制 IPMN 相关胰腺癌的恶性肿瘤。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山崎智生;城下智;梅村武司;河端秀賢
  • 通讯作者:
    河端秀賢
膵癌・胆道癌2023 上 膵癌編
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    河端秀賢
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  • DOI:
    10.1007/s00535-021-01846-4
  • 发表时间:
    2022-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.3
  • 作者:
    Hidemasa Kawabata;Y. Ono;Nobue Tamamura;Kyohei Oyama;J. Ueda;Hiroki Sato-;Kenji Takahashi;Kenzui Taniue;Tetsuhiro Okada;Syugo Fujibayashi;Akihiro Hayashi;T. Goto;Katsuro Enomoto;H. Konishi;M. Fujiya;Keita Miyakawa;M. Tanino;Y. Nishikawa;D. Koga;Tsuyoshi Watanabe;Chiho Maeda;H. Karasaki;A. Liss;Y. Mizukami;T. Okumura
  • 通讯作者:
    Hidemasa Kawabata;Y. Ono;Nobue Tamamura;Kyohei Oyama;J. Ueda;Hiroki Sato-;Kenji Takahashi;Kenzui Taniue;Tetsuhiro Okada;Syugo Fujibayashi;Akihiro Hayashi;T. Goto;Katsuro Enomoto;H. Konishi;M. Fujiya;Keita Miyakawa;M. Tanino;Y. Nishikawa;D. Koga;Tsuyoshi Watanabe;Chiho Maeda;H. Karasaki;A. Liss;Y. Mizukami;T. Okumura
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Suzuki Hiroshi;Joshita Satoru;Hirayama Atsuhiro;Shinji Akihiro;Mukawa Kenji;Sako Minako;Yoshimura Naoki;Suga Tomoaki;Umemura Takeji;Ashihara Norihiro;Yamazaki Tomoo;Ota Masao;Hidemasa Kawabata
  • 通讯作者:
    Hidemasa Kawabata
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  • 通讯作者:
    奥村 利勝
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
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    0
  • 作者:
    林 明宏、 岡田 哲弘;佐藤 裕基;河端 秀賢;後藤 拓磨;小野 裕介;唐崎 秀則;水上 裕輔;藤谷 幹浩;奥村 利勝
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知道了