機能亢進型GNAS変異マウスを用いた線維性骨異形成症の病態解明と創薬展開

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機能亢進型GNAS変異疾患では、GNAS遺伝子変異により細胞内のシグナル伝達に異常が起こって、様々な臓器に病変を発症する。骨に発症する線維性骨異形成症(FD)は、GNAS遺伝子変異が間葉系幹細胞に起こる骨疾患である。FDは骨髄内に発生するため、GNAS変異Floxマウスと、骨髄間質細胞特異的にCreを発現するLepR-Cre(阪大・長澤先生から供与), Prx1-Cre-ERT2, Runx2-Creの各々のマウスと交配させて、各々の骨髄間質細胞に変異GNASを発現させた変異マウスを作製して、FDの発生機序を解明するために解析を行った。LepR-Cre; GNAS変異マウスでは、対照群と比べて骨髄内の骨増生は明らかではないが、海綿骨は大型骨芽細胞に取り囲まれ、細網線維により包まれていた。次に、LepR陽性細胞は、骨髄の主なCFU-Fの供給源であることから、骨髄間質細胞のCFU-Fアッセイと骨芽細胞分化誘導実験を行った。その結果、実験群マウスの骨髄間質細胞では対照群と比較してcolony forming活性と骨芽細胞分化の亢進が認められた。このin vitroの実験結果を反映する事を期待して、in vivoの骨髄除去実験を行ったところ、実験群マウスでは骨髄内の新生骨の増量が認められ、細網線維を含んだ線維成分を伴っており、FD病変に一部類似した組織像がみられた。Runx2-Cre-ERT2; GNAS変異マウスでは、対照群と比較して骨髄内の骨増生が認められ、海綿骨は大型骨芽細胞に取り囲まれ、細網線維により包まれていた。Prx1-Cre-ERT2; GNAS変異マウスでは、胎生14.5日齢の母体へのタモキシフェン投与により、生後1週齢で骨髄内の骨増生が観察され、生後１週齢の新生仔へのタモキシフェン投与により、生後4週齢で骨髄内の骨増生が観察された。