肺腺癌に対するタイト結合分子を介したヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の抗腫瘍効果

紧密连接分子介导的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对肺腺癌的抗肿瘤作用

• 批准号: 20K17186
• 负责人: 新井 航
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17186/
• 关键词: タイトジャンクション; ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤; 肺癌; HDAC阻害薬; 肺腺癌; タイト結合分子; LSR; claudin-2

・　研究概要・研究目的ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤による肺癌に対する抗腫瘍効果のメカニズムをがん細胞の増殖、浸潤および遊走に密接な関与がみられるタイト結合分子lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)およびclaudin-2に焦点を当て解明する。また、手術検体より採取したヒト正常初代培養上皮細胞においての上記タイト結合分子に焦点を当て、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬を処置した際の肺腺癌細胞株との相違点を比較検討する。HDAC阻害剤はエピジェニックに作用する薬剤で、ヒストンのアセチル化を亢進し、クロマチン構造の弛緩を介して発現抑制された遺伝子の発現を促進させ、癌細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが報告されている。我々は、従来の抗癌剤とは全く異なる作用点を持ち、タイト結合分子の調整にも関与しているHDAC阻害剤に注目した。・　研究計画・展望ヒト剖検材料、手術材料より分離培養した初代培養癌細胞および肺腺癌細胞株（A549)を用いて、HDAC阻害剤による肺腺癌に対する抗腫瘍効果のメカニズムを解明する。肺腺癌細胞株にてLSRの発現低下が２細胞間タイト結合claudinを誘導することを見出した。そして、いくつかのclaudin-2の肺腺癌の増殖調節機構の報告から、肺腺癌においてもLSRがclaudin-2を介して肺腺癌の増殖能の調節に関与している可能性が考えられた。肺腺癌細胞株に対して種々のHDAC阻害薬による処置を行うことにより、LSRおよびclaudin-2の発現の変化や局在の変化が起こることが確認され、HDAC阻害薬の抗腫瘍効果のメカニズムの一端にこれらの細胞接着分子が関連していることが示唆された。

研究摘要和研究目的：我们将重点关注紧密的结合分子脂解刺激的脂蛋白受体（LSR）和Claudin-2，它们与癌细胞增殖，侵袭和迁移密切相关。此外，我们将重点关注从手术标本的正常人原代培养的上皮细胞中上述紧密结合分子，并比较它们与肺腺癌细胞系与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂时的差异。 HDAC抑制剂是表观遗传剂，据报道可以增强组蛋白的乙酰化，通过释放染色质结构的松弛促进抑制基因的表达，并对癌细胞表现出抗肿瘤作用。我们专注于与传统抗癌剂具有完全不同作用点的HDAC抑制剂，并且还参与了调节紧密结合分子。研究计划和观点我们将使用原代培养的癌细胞和肺腺癌细胞系（A549）（A549）从人类尸检材料和手术材料中培养，以阐明HDAC抑制剂对肺腺癌的抗肿瘤作用的机制。已经发现，LSR在肺腺癌细胞系中的表达降低会诱导两个细胞之间的紧密结合。此外，关于肺腺癌中Claudin-2的增殖调节机制的报道表明，LSR也可能参与通过肺腺癌中Claudin-2通过Claudin-2的肺腺癌的增殖潜力。已经证实，用各种HDAC抑制剂治疗肺腺癌细胞系会导致LSR和Claudin-2的表达和定位变化，这表明这些细胞粘附分子与HDAC抑制剂抗肿瘤效应的机理的一端有关。

项目成果

肺腺癌におけるHMGB1の役割

HMGB1在肺腺癌中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoo Seungyeul;Sinha Abhilasha;Yang Dawei;Altorki Nasser K.;Tandon Radhika;Wang Wenhui;Chavez Deebly;Lee Eunjee;Patel Ayushi S.;Sato Takashi;Kong Ranran;Ding Bisen;Schadt Eric E.;Watanabe Hideo;Massion Pierre P.;Borczuk Alain C.;Zhu Jun;Powell Charles A.;新井 航
• 通讯作者: 新井 航

Downregulation of angulin-1/LSR induces malignancy via EGF-dependent claudin-2 and TGF-β-dependent cell metabolism in human lung adenocarcinoma

angulin-1/LSR的下调通过EGF依赖性claudin-2和TGF-β依赖性细胞代谢在人肺腺癌中诱导恶性肿瘤

• 发表时间: 2022
• 期刊: Oncotarget
• 作者: Tani Tetsuo;Nakachi Ichiro;Ikemura Shinnosuke;Nukaga Shigenari;Ohgino Keiko;Kuroda Aoi;Terai Hideki;Masuzawa Keita;Shinozaki Taro;Ishioka Kota;Funatsu Yohei;Koh Hidefumi;Fukunaga Koichi;Soejima Kenzo;Amankeldi A. Salybekov;Arai W
• 通讯作者: Arai W

Effects of histone deacetylase inhibitors Tricostatin A and Quisinostat on tight junction proteins of human lung adenocarcinoma A549 cells and normal lung epithelial cells

• DOI: 10.1007/s00418-021-01966-1
• 发表时间: 2021-05
• 期刊: Histochemistry and Cell Biology
• 影响因子: 2.3
• 作者: Yuma Shindo;W. Arai;Takumi Konno;Takayuki Kohno;Yuki Kodera;H. Chiba;M. Miyajima;Y. Sakuma

肺癌におけるタイトジャンクション分子claudin-2およびLSRの 解析

肺癌紧密连接分子claudin-2和LSR分析

• 发表时间: 2020
• 作者: Koba;Takeda;Narumi;Shiromizu;Nojima;Ito;Kuroyama; Futami;Takimoto;Matsuki;Edahiro;Nojima;Hayama; Fukushima;Hirata;Koyama;Iwahori;Nagatomo;Suzuki;Shirai;Murakami;Nakanishi;Nakatani;Suga;Miyake;Shiroyama;Kida;Sasaki;Ueda;Mizuguc;新井 航
• 通讯作者: 新井 航

HDAC阻害薬のLSR/claudin-2を介した抗腫瘍効果の解析

HDAC抑制剂LSR/claudin-2介导的抗肿瘤作用分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 砂田 啓英也;加畑 宏樹;鎌谷 高志;入江 美聡;正木 克宜;宮田 純;福永 興壱;新井 航
• 通讯作者: 新井 航