膵β細胞におけるXBP-1を介した糖代謝制御の機序解明

阐明XBP-1介导的胰腺β细胞葡萄糖代谢控制机制

• 批准号: 20K17486
• 负责人: 寺井 愛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17486/
• 关键词: 糖尿病; インスリン分泌; 膵β細胞; 小胞体ストレス

糖尿病におけるインスリン分泌低下の要因として膵β細胞における小胞体ストレスの関与が示されつつある。これまでに糖尿病モデルマウスの膵島においてspliced formのXBP-1（XBP-1s）の発現が上昇していることを確認し、またXBP-1sを過剰発現させたMIN6細胞や、膵β細胞特異的XBP-1s過剰発現マウス（RIP-XBP-1s Tgマウス）においてはインスリン分泌低下を認めた。糖代謝の悪化に伴いインスリン需要が増加すると、小胞体ストレスによって恒常的にXBP-1sの発現が誘導され、XBP-1sの発現上昇がインスリン分泌低下を介して更なる糖代謝の増悪をもたらすというvicious cycleを形成している可能性が考えられる。本研究ではこの仮説をもとに、糖代謝の悪化によって膵β細胞に惹起される小胞体ストレス応答の鍵分子としてのXBP-1が、どのようにストレスに応答し、その結果膵β細胞の分化やインスリン分泌がどのように変化するのかを解明するための検討を進めている。本年度は昨年度までに引き続き、XBP-1s過剰発現MIN6細胞およびRIP-XBP-1s Tgマウスにおけるインスリン分泌低下の機序の検討を下記に沿って進めた。（１）薬剤で小胞体ストレスを誘導したXPB-1s過剰発現MIN６細胞を用いて、小胞体ストレス関連因子や膵β細胞の遺伝子発現について解析を行い、小胞体ストレス下におけるXBP-1s過剰発現が与える影響の検討を行った。（２）Apoptosisや増殖を含め、RIP-XBP-1s Tgマウスの膵島における組織学的の検討を引き続き行った。

Diabetes に お け る イ ン ス リ ン の low secretion by と し て Cui beta cells に お け る small cell body ス ト レ ス の masato and が shown さ れ つ つ あ る. こ れ ま で に diabetes モ デ ル マ ウ ス の Cui island に お い て spliced form の XBP - 1 (XBP - 1 s) の 発 now rising が し て い る こ と を confirm し, ま た XBP - 1 s を through turning 発 now さ せ た MIN6 cell や, specific XBP Cui beta cells - 1 s a turning 発 now マ ウ ス (RIP - XBP - 1 s Tg ウス) にお て て て スリ スリ スリ スリ <s:1> low secretion を めた めた. Sugar metabolism の 悪 change に with い イ ン ス リ ン need が raised plus す る と, small cell body ス ト レ ス に よ っ て constant に XBP - 1 s の 発 now が induced さ れ, XBP - 1 s の 発 now rising が イ ン ス リ ン secretion を low dielectric し て more な る の raised sugar metabolism 悪 を も た ら す と い う vicious cycleを forms を て る る possibility が test えられる. Said this study で は こ の 仮 を も と に, sugar metabolism の 悪 change に よ っ て Cui beta cells に provoked さ れ る small cell body ス ト レ ス 応 の answer key molecular と し て の が XBP - 1, ど の よ う に ス ト レ ス に 応 answer し, そ の results Cui beta cells の や イ ン ス リ ン secretion が ど の よ う に variations change す る の か を interpret す る た め の beg を 検 into め て い る. Lead this year's annual ま は yesterday で に き 続 き, XBP - 1 s turning 発 now MIN6 cells お よ び RIP - XBP - 1 s Tg マ ウ ス に お け る イ ン ス リ ン low secretory の machine sequence の 検 please remember under を に along っ て in め た. Small cell body (1) 薬 tonic で ス ト レ ス を induced し た XPB - 1 s a turning を 発 now MIN6 cells with い て, small cell body ス ト レ ス masato even factor や Cui beta cells の heritage 伝 son 発 now に つ い て parsing を い, small cell body ス ト レ ス under に お け る XBP - 1 s a turning 発 が and え る influence の 検 line for を っ た. (2) Apoptosis や raised colonization を め, RIP - XBP - 1 s Tg マ ウ ス の Cui island に お け る histological の beg を 検 lead き 続 き line っ た.