膵β細胞の分化増殖とインスリン分泌におけるコレステロール合成の役割の解明

阐明胆固醇合成在胰腺β细胞分化和胰岛素分泌中的作用

• 批准号: 21K16372
• 负责人: 武井 祥子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16372/
• 关键词: β細胞; HMG-CoA 還元酵素; 膵島; 糖尿病; 膵β細胞; インスリン分泌

膵β細胞特異的HMG-CoA 還元酵素（HMGCR）欠損（以下KO）マウスが、β細胞の増殖障害やインスリン分泌障害、分化転換(transdifferentiation)を引き起こすメカニズムを追求する実験計画を立てた。これに対して、以下のような結果が得られた。器官のサイズや形の制御に関わるHippo経路のYAP (Yes-associated protein)及びTAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) が、細胞増殖を促進し、メバロン酸経路によって制御されることが報告されており、5週齢のマウスの膵島の解析を行った。Taz遺伝子の発現には有意差が認められなかったが、Yap遺伝子はKOマウスでの発現亢進が認められた。そこで膵島の蛍光染色を行ったが、YAP染色及びTAZ染色に有意差は認められなかった。western-blottingでの解析も試みたが、KOマウスから単離できる膵島が少なく、得られる蛋白量も少なく困難であった。またKOマウスで得られた表現型が、HMGCRより下流で合成されるコレステロールの減少によるものであるか、コレステロール合成とは別の経路で合成される非ステロール産物の減少によるものかを調べるために、外来性のメバロン酸により代償できるか救済実験を行った。飲水中にメバロン酸を添加して3週齢から2週間投与したが、救済できなかった。3週齢ではすでに膵β細胞の減少を来たしているため救済できなかった可能性を考え、胎生期から母体にメバロン酸投与を試みたが、十分な血中濃度が得られず救済できなかった。そのため、今後はタモキシフェン誘導のIns2 Creマウスを用いて成体マウスでの膵β細胞特異的Hmgcrの欠損の影響を解析する方針である。

β-cell-specific HMG-CoA reductase (HMGCR) deficiency (KO), β-cell proliferation, secretion, and transdifferentiation are among the factors that lead to the development of a program to pursue this goal. The result of this is: YAP (Yes-associated protein) and TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) of Hippo pathway, cell proliferation promotion, acid pathway control and analysis of Hippo pathway in 5 weeks. Taz The color of the island is different from the color of the island. The color of the island is different from the color of the island. Western-blotting is difficult to resolve because it's hard to get protein. In addition, HMGCR can also be used to reduce the production of non-steroidal products in the downstream synthesis and reverse synthesis. Add acid to drinking water for 3 weeks and 2 weeks. 3 weeks after birth, the number of beta cells decreased, the probability of death increased, the fetal period increased, the maternal acid concentration increased, and the blood concentration increased. In the future, we will analyze the effects of Hmgcr deficiency on the induction of Ins2 Cre in adult cells.