膵β細胞の分化とインスリン分泌機能獲得における転写因子の役割

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膵β細胞は、食後の血中グルコース濃度の上昇を感知しインスリンを速やかに分泌することにより、生体の糖恒常性において中心的な役割を果たしている。膵β細胞が、この高度な機能を発揮するためには(1)インスリン合成能、(2)グルコース感知機能、(3)代謝・分泌関連機能、(4)調節性開口分泌機能が統合的に働くことが不可欠である。本研究では、膵β細胞の分化過程でこの高次機能をどのように獲得していくのかを、転写因子との関係から明らかにしようと試みた。研究代表者らがマウス胎児膵から単離した幹細胞様上皮細胞(SLEC)は、膵内分泌前駆細胞の遺伝子プロファイルを持つ未分化細胞であり、研究代表者は、このSLECに膵内分泌細胞の発生に必須な転写因子を発現するアデノウイルス(Isl-l、MafA、Ngn3、NeuroD、Pax4、Pax6、Hlxb9、Nkx2.2、Nkx6.1、Ptfla)を感染させ、インスリン分泌機能を支える遺伝子群の発現を観察した。最も遺伝子プロファイルに変化をもたらしたのはNeuroDであり、インスリンのプロセッシングに不可欠なPC1/3、PC2に加え、膵β細胞の興奮に必要なSURlや電位依存性カルシウムチャネルCav1.2、Cav1.3、開口分泌に必要なChromogranin、Rab3の遺伝子発現を誘導した。膵内分泌細胞のマスター遺伝子Ngn3は、NeuroDの発現を惹起し、NeuroDと同等の効果をもたらした。その他、Hlxb9は、Cav1.2、Cav1.3やChromograninの発現を惹起した。加えて、NeuroDとMafAを共発現させることにより、インスリン遺伝子が惹起されることが判明した。以上のことにより、NeuroDは、膵β細胞の高次機能の獲得に中心的な役割を担っている転写因子であることが本研究により明らかとなった。