慢性術後痛への治療戦略の解明

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手術後の疼痛メカニズムにおいて、我々は手術によって組織炎症部で合成されたセラミドが一次知覚神経内でNLRP2インフラマソームを介してIL-βを活性化させ、これが神経終末で分泌されることで痛覚過敏を惹起するのでは考えている。これを検証するために以下の実験を行った。術後痛を模したモデルとして、マウスの足底切開モデルを作成し、その一次知覚神経内での活性型IL-1βの発現レベルを免疫染色で確認した。足底切開5分後より脊髄後角で活性型IL-1βの発現は増加し、1時間ほど持続した。脊髄後角で確認できた活性型IL-1βの存在部位は、核を選択的に染色するDAPIと共染色しないことから一次知覚神経の神経終末と考えられ、また脊髄後角第一層のマーカーであるCGRPとの共染色を示すことより、脊髄後角第一層に存在することが確認できた。我々は以前に炎症性疼痛モデルでcapase-1阻害薬を髄注することで機械的刺激に対する疼痛閾値の低下を確認していたが、今回術後痛モデルにおいても、capase-1阻害薬投与によって投与後数時間における機械的刺激及び熱刺激に対する疼痛閾値の低下を確認できた。また、免疫組織化学法による評価ではcaspase-1阻害薬によって、先に述べた足底切開による活性型IL-1β発現上昇は抑制された。これは我々の先行研究と合わせると、術後痛においても侵襲刺激によって一次知覚神経内でNLRP2を介し、IL-1βを活性化していると考えられる。以上は2020年度の報告と同じであるが、2021年度は研究代表者の海外留学出発(4月)のため、以上の実験を進行させることは困難であった。帰国後に再開する予定である。