Significance of lipid nutrition in the pathological mechanisms of neurodegenerative and psychiatric diseases

脂质营养在神经退行性疾病和精神疾病病理机制中的意义

• 批准号: 20KK0225
• 负责人: 大和田 祐二
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-10-27 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0225/
• 关键词: ミクログリア; ALS; 脳炎; アミロイド; アストロサイト; アルツハイマー病; 長鎖脂肪酸; 高脂肪食; PUFA; パーキンソン病; 脂質バランス

本年度は脳炎症モデルマウス、筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスを用いてFABP4によるミクログリアのM1/M2極性制御機構の解明を中心に検討を行った。LPS誘発脳炎症モデルマウスの脳よりミクログリアを単離し、脂肪酸の細胞内シャペロンであるFABP4、およびミトコンドリア内膜に存在する陰イオン輸送体であるUCP2の発現を検討した結果、FABP4の発現増加がみられる一方でUCP2の発現低下がみられた。同様の結果は、初代培養ミクログリアやミクログリア様細胞株(BV2)へのLPS添加実験でも確認出来た。一方で、FABP4遺伝子ノックダウンおよびFABP4インヒビター処置を行ったBV2細胞ではUCP2の発現変化は見られなかった。さらに糖代謝、脂質代謝の変化を検討した結果、LPS処置によって糖代謝の促進、脂質代謝の抑制がみられるが、これらの変化はFABP4遺伝子ノックダウンおよびFABP4インヒビター処置によってキャンセルされることが分かった。これらの結果は、FABP4はUCP2の発現制御を介してM1極性化を促進することを示す。この新知見は現在欧文雑誌に投稿中である。ALSモデルマウスであるG93A変異SOD1遺伝子組換えマウスの脳よりミクログリアを単離し、ｍRNA発現レベルを測定した結果、コントロールマウスに比べFABP4および炎症性サイトカインの発現増加がみられた。さらに我々は、脳炎症モデルマウスを用いた実験結果を参考に、FABP4インヒビター投与がALS症状を誘導できるかどうかを検討したが、効果は見られなかった。末梢血および脳実質のFABP4インヒビター量を質量分析で検討した結果、末梢血中ではFABP4インヒビターの存在が確認できたものの、脳実質中では検出が出来なかった。この結果はFABP4インヒビターが血液脳関門透過性を持たないことを示唆する。

今年，我们专注于使用脑胶质细胞中M1/M2极性调节的机制，使用脑胶质素炎症小鼠和肌萎缩性侧面硬化症（ALS）模型小鼠。从LPS诱导的脑病的小鼠模型的大脑中分离出小胶质细胞，以及FabP4的表达（脂肪酸的细胞内伴侣）和UCP2的表达，UCP2是线粒体膜中存在的阴离子转运蛋白的表达，在FabP4的表达中显示出降低UCP2的表达。在将LPS添加到原发性培养的小胶质细胞和小胶质细胞样细胞系中（BV2）中，证实了类似的结果。另一方面，在用FABP4基因敲低和FABP4抑制剂处理的BV2细胞中未观察到UCP2表达的变化。此外，我们研究了葡萄糖代谢和脂质代谢的变化，发现LPS治疗可促进葡萄糖代谢并抑制脂质代谢，但是这些变化被FabP4 Gene敲低和FABP4抑制剂治疗取消。这些结果表明，FABP4通过调节UCP2表达来促进M1极化。这一新发现目前已提交给欧洲杂志。从G93A突变SOD1重组小鼠，ALS模型小鼠的大脑中分离出小胶质细胞，并测量了mRNA表达水平，与对照小鼠相比，FabP4和炎性细胞因子的表达增加了。此外，我们使用小鼠模型脑病进行了实验结果，研究了FABP4抑制剂的给药是否可以诱导ALS症状，但未发现任何作用。通过质谱法检查了外周血和脑实质中FABP4抑制剂的量，尽管在外周血中证实了FABP4抑制剂的存在，但在脑实质中未检测到它。该结果表明FABP4抑制剂没有血脑屏障的渗透性。

项目成果

PPARαに着目した統合失調症の病態メカニズムの解明

以PPARα为中心阐明精神分裂症病理机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 山本由似;尾形雅君;大和田祐二;上条 桂樹;前川 素子
• 通讯作者: 前川 素子

Should oral medication dose be adjusted in Alzheimer's disease?

阿尔茨海默病的口服药物剂量应该调整吗？

• 发表时间: 2022
• 作者: Yijun Pan;Jiaqi Sun;Liang Jin;Yoshiteru Kagawa;Yuji Owada;Joseph Nicolazzo
• 通讯作者: Joseph Nicolazzo

Effects of oleic acid on the amyloid‐β uptake in microglial cells

油酸对小胶质细胞β-淀粉样蛋白摄取的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Shuhan Yang;Hirofumi Miyazaki;Yuji Owada
• 通讯作者: Yuji Owada

Analysis of long chain fatty acid treatment on MG6 microglial cells

长链脂肪酸处理MG6小胶质细胞的分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Shuhan Yang;Hirofumi Miyazaki;Yuji Owada
• 通讯作者: Yuji Owada

Oleic acid‐bound FABP7 drives glioma cell proliferation through regulation of nuclear lipid droplet formation

• DOI: 10.1111/febs.16672
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: The FEBS Journal
• 作者: Banlanjo Umaru;Yoshiteru Kagawa;Yuki Ohsaki;Yijun Pan;Chuck T. Chen;Daniel K. Chen;T. Abe;S. K. Shil;Hirofumi Miyazaki;Shuhei Kobayashi;M. Maekawa;Yui Yamamoto;Tunyanat Wannakul;Shuhan Yang;R. Bazinet;Y. Owada