Significance of lipid nutrition in the pathological mechanisms of neurodegenerative and psychiatric diseases

脂质营养在神经退行性疾病和精神疾病病理机制中的意义

• 批准号: 20KK0225
• 负责人: 大和田 祐二
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-10-27 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0225/
• 关键词: ミクログリア; ALS; 脳炎; アミロイド; アストロサイト; アルツハイマー病; 長鎖脂肪酸; 高脂肪食; PUFA; パーキンソン病; 脂質バランス

本年度は脳炎症モデルマウス、筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスを用いてFABP4によるミクログリアのM1/M2極性制御機構の解明を中心に検討を行った。LPS誘発脳炎症モデルマウスの脳よりミクログリアを単離し、脂肪酸の細胞内シャペロンであるFABP4、およびミトコンドリア内膜に存在する陰イオン輸送体であるUCP2の発現を検討した結果、FABP4の発現増加がみられる一方でUCP2の発現低下がみられた。同様の結果は、初代培養ミクログリアやミクログリア様細胞株(BV2)へのLPS添加実験でも確認出来た。一方で、FABP4遺伝子ノックダウンおよびFABP4インヒビター処置を行ったBV2細胞ではUCP2の発現変化は見られなかった。さらに糖代謝、脂質代謝の変化を検討した結果、LPS処置によって糖代謝の促進、脂質代謝の抑制がみられるが、これらの変化はFABP4遺伝子ノックダウンおよびFABP4インヒビター処置によってキャンセルされることが分かった。これらの結果は、FABP4はUCP2の発現制御を介してM1極性化を促進することを示す。この新知見は現在欧文雑誌に投稿中である。ALSモデルマウスであるG93A変異SOD1遺伝子組換えマウスの脳よりミクログリアを単離し、ｍRNA発現レベルを測定した結果、コントロールマウスに比べFABP4および炎症性サイトカインの発現増加がみられた。さらに我々は、脳炎症モデルマウスを用いた実験結果を参考に、FABP4インヒビター投与がALS症状を誘導できるかどうかを検討したが、効果は見られなかった。末梢血および脳実質のFABP4インヒビター量を質量分析で検討した結果、末梢血中ではFABP4インヒビターの存在が確認できたものの、脳実質中では検出が出来なかった。この結果はFABP4インヒビターが血液脳関門透過性を持たないことを示唆する。

This year は 脳 inflammation モ デ ル マ ウ ス, atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) モ デ ル マ ウ ス を with い て FABP4 に よ る ミ ク ロ グ リ ア の M1 / M2 polar system royal institution の interpret に を center line beg を 検 っ た. LPS induced 発 脳 inflammation モ デ ル マ ウ ス の 脳 よ り ミ ク ロ グ リ ア を 単 from し, fatty acid の intracellular シ ャ ペ ロ ン で あ る FABP4, お よ び ミ ト コ ン ド リ ア lining に exist す る Yin イ オ ン conveying body で あ る UCP2 の 発 を now beg し 検 た results, FABP4 の 発 now rights が み ら れ る side で UCP2 の 発 が low now Youdaoplaceholder0. Results with others in の は, original training ミ ク ロ グ リ ア や ミ ク ロ グ リ ア others in cell lines (BV2) へ の LPS add be 験 で も identified た. Party で, traces of FABP4 伝 son ノ ッ ク ダ ウ ン お よ び FABP4 イ ン ヒ ビ タ ー 処 line buy を っ た BV2 cells で は UCP2 の 発 now - the は see ら れ な か っ た. さ ら に sugar metabolism, lipid metabolism の variations change を beg し 検 た results, LPS 処 buy に よ っ て の promote sugar metabolism and lipid metabolism の inhibit が み ら れ る が, こ れ ら の variations change は FABP4 posthumous son 伝 ノ ッ ク ダ ウ ン お よ び FABP4 イ ン ヒ ビ タ ー 処 buy に よ っ て キ ャ ン セ ル さ れ る こ と が points か っ た. The <s:1> れら <s:1> results of <s:1>, FABP4 <e:1> and UCP2 <s:1> control を, <s:1> て, M1 polarization を promote する, とを and とを show す. Youdaoplaceholder5 雑 New insights are now in the irvine 雑 journal に submission である. ALS モ デ ル マ ウ ス で あ る G93A - traces of different SOD1 伝 subgroups in え マ ウ ス の 脳 よ り ミ ク ロ グ リ ア を 単 し, mRNA 発 now レ ベ ル を determination し た results, コ ン ト ロ ー ル マ ウ ス に than べ FABP4 お よ び inflammatory サ イ ト カ イ ン の 発 now rights が み ら れ た. さ ら に I 々 は, 脳 inflammation モ デ ル マ ウ ス を with い た be 験 results を reference に, FABP4 イ ン ヒ ビ タ ー cast and が ALS symptoms induced で を き る か ど う か を beg し 検 た が, unseen fruit は see ら れ な か っ た. Peripheral blood お よ び 脳 be qualitative の FABP4 イ ン ヒ ビ タ ー を quality analysis で beg し 検 た results, peripheral blood で は FABP4 イ ン ヒ ビ タ ー の exist が confirm で き た も の の, 脳 be qualitative in で は 検 out が out な か っ た. <s:1> the result of <s:1> FABP4 is <s:1> ヒビタ ヒビタ が が the blood 脳 gate permeability を is supported by たな とを とを とを suggesting する.

项目成果

PPARαに着目した統合失調症の病態メカニズムの解明

以PPARα为中心阐明精神分裂症病理机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 山本由似;尾形雅君;大和田祐二;上条 桂樹;前川 素子
• 通讯作者: 前川 素子

Should oral medication dose be adjusted in Alzheimer's disease?

阿尔茨海默病的口服药物剂量应该调整吗？

• 发表时间: 2022
• 作者: Yijun Pan;Jiaqi Sun;Liang Jin;Yoshiteru Kagawa;Yuji Owada;Joseph Nicolazzo
• 通讯作者: Joseph Nicolazzo

Effects of oleic acid on the amyloid‐β uptake in microglial cells

油酸对小胶质细胞β-淀粉样蛋白摄取的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Shuhan Yang;Hirofumi Miyazaki;Yuji Owada
• 通讯作者: Yuji Owada

Analysis of long chain fatty acid treatment on MG6 microglial cells

长链脂肪酸处理MG6小胶质细胞的分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Shuhan Yang;Hirofumi Miyazaki;Yuji Owada
• 通讯作者: Yuji Owada

Oleic acid‐bound FABP7 drives glioma cell proliferation through regulation of nuclear lipid droplet formation

• DOI: 10.1111/febs.16672
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: The FEBS Journal
• 作者: Banlanjo Umaru;Yoshiteru Kagawa;Yuki Ohsaki;Yijun Pan;Chuck T. Chen;Daniel K. Chen;T. Abe;S. K. Shil;Hirofumi Miyazaki;Shuhei Kobayashi;M. Maekawa;Yui Yamamoto;Tunyanat Wannakul;Shuhan Yang;R. Bazinet;Y. Owada