Significance of lipid nutrition in the pathological mechanisms of neurodegenerative and psychiatric diseases

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本年度は脳炎症モデルマウス、筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスを用いてFABP4によるミクログリアのM1/M2極性制御機構の解明を中心に検討を行った。LPS誘発脳炎症モデルマウスの脳よりミクログリアを単離し、脂肪酸の細胞内シャペロンであるFABP4、およびミトコンドリア内膜に存在する陰イオン輸送体であるUCP2の発現を検討した結果、FABP4の発現増加がみられる一方でUCP2の発現低下がみられた。同様の結果は、初代培養ミクログリアやミクログリア様細胞株(BV2)へのLPS添加実験でも確認出来た。一方で、FABP4遺伝子ノックダウンおよびFABP4インヒビター処置を行ったBV2細胞ではUCP2の発現変化は見られなかった。さらに糖代謝、脂質代謝の変化を検討した結果、LPS処置によって糖代謝の促進、脂質代謝の抑制がみられるが、これらの変化はFABP4遺伝子ノックダウンおよびFABP4インヒビター処置によってキャンセルされることが分かった。これらの結果は、FABP4はUCP2の発現制御を介してM1極性化を促進することを示す。この新知見は現在欧文雑誌に投稿中である。ALSモデルマウスであるG93A変異SOD1遺伝子組換えマウスの脳よりミクログリアを単離し、ｍRNA発現レベルを測定した結果、コントロールマウスに比べFABP4および炎症性サイトカインの発現増加がみられた。さらに我々は、脳炎症モデルマウスを用いた実験結果を参考に、FABP4インヒビター投与がALS症状を誘導できるかどうかを検討したが、効果は見られなかった。末梢血および脳実質のFABP4インヒビター量を質量分析で検討した結果、末梢血中ではFABP4インヒビターの存在が確認できたものの、脳実質中では検出が出来なかった。この結果はFABP4インヒビターが血液脳関門透過性を持たないことを示唆する。