Investigative research on the extention of healthy lifespan that can be applied to humans based on mitochondrial unfolded protein response

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過度な摂取カロリーの制限（CR）は、代謝改善・抗老化・寿命延伸を誘導する。この有益な効果は、近年、サルにおいても観察されることが報告されている。それゆえ、CRは人の健康寿命延伸にも有効であると考えられ、CR模倣薬の開発が望まれている。また同時に、この評価のためのバイオマーカーの同定も重要である。申請者は既に、げっ歯類の脂肪組織における脂肪酸合成関連転写因子SREBP-1cを介した代謝リモデリング（脂肪酸生合成の亢進、PGC-1aを介したミトコンドリア生合成、MIPEPを介したミトコンドリアマトリクスタンパク質の成熟、ミトコンドリアストレス応答因子であるFGF21の発現亢進）が全身の代謝を改善することを明らかにしている。しかしながら、このようなげっ歯類の知見をヒトへ直接外挿することは難しく、ヒトと同じ霊長類であるサルを用いた10年を超すCRの効果の検証が不可欠である。しかし、本邦ではサルを用いたCR研究は実施されておらず、10年を超すような介入研究は不可能である。そこで、本申請では、サルのCRモデルを保有する米国NIAとの共同研究により、SREBP-1cを介した脂肪組織における代謝リモデリングをサルにおいて検証することを目的とした。コロナ禍のため渡米ができなかったが、2021年度末になり、渡米が可能となったため、研究分担者が2022年3月より渡米して、食餌誘導性肥満サルの白色脂肪組織におけるCR模倣薬として知られているレスベラトロール効果と、我々が保有しているCRマウス脂肪組織のRNA-seqデータを比較した。その結果、レスベラトロールにより、高脂肪食摂餌アカゲザルの脂肪組織では、脂肪酸合成系関連遺伝子群の一部が増加、炎症関連遺伝子群の一部が減少しており、レスベラトロールは、弱いながらも一部CRの表現型を模倣していると考えられた。