Investigative research on the extention of healthy lifespan that can be applied to humans based on mitochondrial unfolded protein response

基于线粒体未折叠蛋白反应的可应用于人类的延长健康寿命的调查研究

• 批准号: 20KK0228
• 负责人: 樋上 賀一
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-10-27 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0228/
• 关键词: カロリー制限; 食餌誘導性肥満; レスベラトロール; サル; マウス; 白色脂肪組織; RNA-seq; 脂肪組織; ミトコンドリアUPR

過度な摂取カロリーの制限（CR）は、代謝改善・抗老化・寿命延伸を誘導する。この有益な効果は、近年、サルにおいても観察されることが報告されている。それゆえ、CRは人の健康寿命延伸にも有効であると考えられ、CR模倣薬の開発が望まれている。また同時に、この評価のためのバイオマーカーの同定も重要である。申請者は既に、げっ歯類の脂肪組織における脂肪酸合成関連転写因子SREBP-1cを介した代謝リモデリング（脂肪酸生合成の亢進、PGC-1aを介したミトコンドリア生合成、MIPEPを介したミトコンドリアマトリクスタンパク質の成熟、ミトコンドリアストレス応答因子であるFGF21の発現亢進）が全身の代謝を改善することを明らかにしている。しかしながら、このようなげっ歯類の知見をヒトへ直接外挿することは難しく、ヒトと同じ霊長類であるサルを用いた10年を超すCRの効果の検証が不可欠である。しかし、本邦ではサルを用いたCR研究は実施されておらず、10年を超すような介入研究は不可能である。そこで、本申請では、サルのCRモデルを保有する米国NIAとの共同研究により、SREBP-1cを介した脂肪組織における代謝リモデリングをサルにおいて検証することを目的とした。コロナ禍のため渡米ができなかったが、2021年度末になり、渡米が可能となったため、研究分担者が2022年3月より渡米して、食餌誘導性肥満サルの白色脂肪組織におけるCR模倣薬として知られているレスベラトロール効果と、我々が保有しているCRマウス脂肪組織のRNA-seqデータを比較した。その結果、レスベラトロールにより、高脂肪食摂餌アカゲザルの脂肪組織では、脂肪酸合成系関連遺伝子群の一部が増加、炎症関連遺伝子群の一部が減少しており、レスベラトロールは、弱いながらも一部CRの表現型を模倣していると考えられた。

过度有限的卡路里摄入量（CR）会诱导改善新陈代谢，抗衰老和延长的寿命。据报道，近年来在猴子中观察到这种有益效果。因此，认为CR可以有效地扩大人类健康的预期寿命，并且需要CR Mimetics的发展。同时，对本评估的生物标志物的识别也很重要。申请人已经表明，代谢重塑（脂肪酸生物合成增强，PGC-1A介导的线粒体生物合成，MIPEP介导的线粒体基质蛋白的成熟度成熟，以及在摩根响应因子FGF21中的表达增加了载质屈光度的表达。但是，很难将这种啮齿动物的发现直接推送给人类，并且必须使用猴子与人类相同的灵长类动物来验证CR的有效性。但是，在日本尚未进行使用猴子的CR研究，并且不可能持续10年以上的干预研究。因此，该应用旨在通过与拥有猴子CR模型的美国NIA合作在猴子中通过SREBP-1C验证脂肪组织中的代谢重塑。 Although we were unable to travel to the US due to the COVID-19 pandemic, it was possible to travel to the US at the end of fiscal year 2021, so the researcher moved to the US from March 2022 to compare the resveratrol effect, known as a CR mimetic in white adipose tissue of diet-induced obese monkeys, with the RNA-seq data we carry from CR mouse adipose tissue.结果，白藜芦醇增加了一些与脂肪酸合成相关的基因组和一些与炎症相关的基因基因组中高脂食品喂养的恒河猴猴子的脂肪组织中的一些，并且人们认为白藜芦醇模拟了一些Cr的表型，尽管较弱。

项目成果

Prolonged caloric restriction ameliorates age-related atrophy in slow and fast muscle fibers of rat soleus muscle

长期热量限制可改善大鼠比目鱼肌慢肌纤维和快肌纤维的年龄相关性萎缩

• DOI: 10.1016/j.exger.2021.111519
• 发表时间: 2021
• 期刊: Experimental gerontology
• 影响因子: 3.9
• 作者: Yuhei Mizunoe;Masaki Kobayashi;Hiroki Saito;Akifumi Goto;Ryota Migitaka;Kumi Miura;Naoyuki Okita;Yuka Sudo;Ryoma Tagawa;Miki Yoshida;Ai Umemori;Yoshimi Nakagawa;Hitoshi Shimano;Yoshikazu Higami
• 通讯作者: Yoshikazu Higami

National Institute on Aging(米国)

美国国家老龄化研究所

Individual evaluation of aging- and caloric restriction-related changes to distinct multimeric complexes of circulating adiponectin by immunoblotting

• DOI: 10.1016/j.exger.2022.111821
• 发表时间: 2022-05-01
• 期刊: EXPERIMENTAL GERONTOLOGY
• 影响因子: 3.9
• 作者: Kobayashi，Masaki;Nezu，Yuichiro;Higami，Yoshikazu
• 通讯作者: Higami，Yoshikazu