Studies on the regulatory mechanism of aggresome formatiion and clearance

攻击体形成和清除的调控机制研究

• 批准号: 21H02072
• 负责人: 井本 正哉
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02072/
• 关键词: アグリソーム; αシヌクレイン; パーキンソン疾患; ユビキリン; 相分離

テーマ１：ユビキリンのLLPSとSO286によるアグリソームクリアランスこれまでに試験管レベルおよび細胞レベルでユビキリン１がLLPSを誘導することで液滴形成し，その液滴にα-シヌクレイン (aSyn)が取り込まれることを見出してきたが，これがどのような生理的・病理的意味を示すかが不明であった．一般に液滴は，時間依存的に液体としての性質を消失し，ゲル化することが報告されている．そこで試験管レベルでユビキリン1および２，４の液滴の時間変化を測定したところ，ユビキリン１の液滴は72時間以降でゲル化が観察された．一方，ユビキリン１は120時間までゲル化が観察されず，ユビキリン４の液滴はかなり早い段階から液性を消失させてゲル化していることがわかった．さらに電子顕微鏡観察でaSynを取り込んだユビキリン２の液滴はゲル化にともなって，ユビキリン２とaSyn複合体のフィブリル形成が誘導されたことがわかった．テーマ2：Miclxinによるアグリソーム形成機構Miclxinがアグリソーム形成を促進したことから，その標的タンパク質であるMIC60の機能阻害が騰ソーム形成を誘導するか検証した．３種類のMIC60のsiRNAをSH-SY5Y細胞に導入し，MIC60の発現抑制を確認した状態でもアグリソーム形成は誘導されなかった．このことから，Miclxinによるアグリソーム形成促進にはMIC60以外の標的タンパク質が関与することがわかった．そこで，Miclxinの類縁化合物の中から，Miclxin同様，アグリソーム形成を促進活性を有し，さらにMIC60に作用しない化合物を探索した．その結果，JU23と命名した新規化合物に目的の活性を見出した．

LLPS

项目成果

神経変性に対する創薬研究

神经退行性疾病的药物发现研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 松村欣宏;伊藤亮;矢島あゆむ;山口 玲;田中十志也;川村猛;馬郡健太;内田あおい;米代武司;張吉;楊超然;高橋宙大;稲垣毅;油谷浩幸;野出孝一;酒井寿郎;井本正哉
• 通讯作者: 井本正哉