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癌細胞のホメオスタシスを破壊する薬剤の開発と分子機構解析

破坏癌细胞稳态的药物开发及分子机制分析

基本信息

批准号：
11140269
负责人：
井本正哉
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140269/
关键词：
アポトーシス EGF受容体 V-ATPase pRB アンギノマイシンB イノスタマイシンセラミド PKC

项目摘要

(1)EGF受容体過剰発現細胞はEGF刺激により、通常の細胞をEGF刺激したときには見られない細胞内情報伝達系の活性化が観察され、これらの活性化はEGF受容体過剰発現細胞の新たなホメオスタシス形成に関わっていると考えられる。微生物2次代謝産物から単離したV-ATPase阻害剤であるconcanamycin B,destruxin E はEGF受容体過剰発現細胞に対して単独ではアポトーシスを誘導しない濃度域で、EGF刺激時にのみアポトーシスを誘導した。このような作用はF0/F1-ATPase阻害剤や、E-APTasa阻害剤では観察されなかったことからV-ATPase 活性阻害に伴う酸性オルガネラの消失がEGFシグナリングのホメオスタシス形成を破壊した結果と考えられる。(2)アンギノマイシンBは正常細胞やpRBが通常に機能しているがん細胞にはcyclin D1の発現阻害とCdc25Aの活性化阻害によりG1期停止を誘導する一方で、pRB機能を消失した癌細胞にはCdc25Aの活性化阻害を誘導できず、G1期停止を起こすことなくアポトーシスを誘導した。このようにpRBはCdc25Aの活性化を阻害することにより細胞のホメオスタシス形成に機能しており、pRB機能欠損細胞では異なったホメオスタシス形成によって細胞機能を維持していると考えられる。アンギノマイシンBは、pRB機能欠損細胞におけるホメオスタシス破壊によりアポトーシスを誘導したと考えられる。(3)イノスタマイシンによるアポトーシスはde novo合成系の活性化によるceramide 生成、cytoshromecの細胞質への放出、caspase-3の活性化を通じて誘導されていることを明らかにした。また、TPA によるPKCの活性化はceramide生成のステップを阻害することにより、イノスタマイシンによって誘導されるアポトーシスを阻害した。イノスタマイシンはイノシトールリン脂質代謝回転の阻害剤であることから、イノスタマイシン処理した細胞ではジアシルグリセロール生成が阻害され、PKC によるceramide のde novo合成活性化経路の抑制的制御が解除され、アポトーシスが誘導されたと考えられる。このように、PKCが担うホメオスタシスを破壊する薬剤は新しいタイプの制癌剤になりうると考えられる。

(1)EGF receptor developing cells are stimulated by EGF, and normal cells are stimulated by EGF. The activation of intracellular information system is detected and activated. The activation of EGF receptor developing cells is related to the formation of new cells. The secondary metabolites of microorganisms are isolated from V-ATPase and can be induced by EGF receptor. The effect of F0/F1-ATPase inhibitor and E-APTasa inhibitor was observed. The inhibition of V-ATPase activity was accompanied by the disappearance of EGF and the formation of EGF. (2)In normal cells, pRB function is inhibited, cyclin D1 activation is inhibited, G1 arrest is induced, pRB function is eliminated, and G1 arrest is induced in cancer cells. The pRB 25A is activated and the pRB function is impaired. The cell that lost its function was called pRB. (3)The activation of ceramide, cytosolic release and activation of caspase-3 in novo synthesis system were investigated. The activation of PKC by TPA inhibits the formation of protein. The inhibition of lipid metabolism pathway in cells treated with IPTG and PKC was released and induced by IPTG. This is the first time I've ever seen a person who's been in a relationship with a person who's been in a relationship with someone else.