がん悪性化機構を標的とした抗がん剤リード化合物の開発

针对癌症恶性机制的先导抗癌药物化合物的开发

• 批准号: 20015043
• 负责人: 井本 正哉
• 金额: $ 6.78万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015043/
• 关键词: 遺伝子; 癌; シグナル伝達; EGF; アポトーシス; V-ATPase; 前立腺がん; アンドロゲン受容体

1)EGF刺激選択的に細胞死を誘導する化合物の探索肺がんなど多くのがん細胞ではEGF受容体が過剰発現しており,異常な増殖シグナルが伝わることでがんの悪性化に深く関与している.そこでEGF受容体過剰発現細胞をEGFで刺激した際に選択的に細胞死を誘導する化合物を微生物培養液中から探索した.その結果,1菌株に目的の活性を見出した,そこで,この株の生産する活性化合物の単離精製を試み,各種スペクトル解析を行った結果,活性化合物はカルコン類であることを見出した薬理活性評価を行ったところ,本活性物質はA431細胞にEGF刺激選択的にIC50 0.06μg/mlと非常に低濃度で細胞死を誘導した2)前立腺がん治療薬リード化合物の探索前立腺がん細胞では男性ホルモンであるアンドロゲンがアンドロゲン受容体(AR)に結合することで様々ながん悪性化因子が発現する。MK756-CF1株の培養液にはアンドロゲンアンタゴニスト活性を有する新規化合物の存在が示唆されていたことから、それらの単離精製を試みた。MK756-CF1株の培養液を酢酸エチルにより抽出後、新規構造を持つと思われるフラクションをLC/MSのUV・MSスペクトルの解析結果から選別した。そのフラクションからMSスペクトルおよびアンドロゲンのARへの結合阻害活性を指標に種々のクロマトグラフィーにより活性物質を単離精製し、その構造は各種スペクトル解析により決定した。その結果、得られたアンドロゲンアンタゴニストは分子量477、263nmに極大吸収を示す新規化合物(HE21)であった。

1) EGF stimulation sentaku に induced cell death を す る compound の explore lung が ん な ど more く の が ん cells で は EGF is ever let body が turning 発 now し て お り, abnormal な raised colonization シ グ ナ ル が 伝 わ る こ と で が ん の 悪 sex に in-depth く masato and し て い る. そ こ で EGF is ever let body turning 発 now を EGF で cells stimulate し た interstate に sentaku に cell death を を induced す る compounds in microbial cultures か ら explore し た. そ の results, 1 strain に purpose の active を see out し た, そ こ で, こ の の production strains す る active compounds の 単 from refined を み, various ス ペ ク ト ル parsing line を っ た as a result, the active compounds は カ ル コ ン class で あ る こ と を shows し た 薬 manage active review 価 を line っ た と こ ろ, For the EGF stimulation of に A431 cells with this active substance, にIC50 of 択 is selected 0.06 mu g/ml と very に low concentration で induced cell death を し た 2) front gland が ん treatment 薬 リ ー ド compound の explore front gland が ん cells で は male ホ ル モ ン で あ る ア ン ド ロ ゲ ン が ア ン ド ロ ゲ ン by let body (AR) に す る こ と で others 々 な が ん 悪 gender factor が 発 now す る. MK756 - CF1 strains の culture に は ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト active を have す る の new rules compounds exist が in stopping さ れ て い た こ と か ら, そ れ ら の 単 from refined を try み た. を MK756 - CF1 strains の cultures of boggy acid エ チ ル に よ り pumped out, the new rules structure を hold つ と think わ れ る フ ラ ク シ ョ ン を LC/MS の UV, MS ス ペ ク ト ル の analytical results か ら choose don't し た. そ の フ ラ ク シ ョ ン か ら MS ス ペ ク ト ル お よ び ア ン ド ロ ゲ ン の AR へ の combining resistance against active を index に kind 々 の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り active substances を 単 from refined し, そ の construct various ス は ペ ク ト ル parsing に よ り decided し た. そ の results, and ら れ た ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト は molecular weight 477, 263 nm に maximum absorption 収 を new gauge compounds (HE21) で す in あ っ た.

项目成果

アンドロゲンアンタゴニストの薬理活性評価

雄激素拮抗剂的药理活性评价

• 发表时间: 2010
• 作者: 鳥居健太郎;小林大貴;藤巻貴宏;河村達郎;田代悦;井本正哉
• 通讯作者: 井本正哉

in sihcoスクリーンを用いたアンドロゲンアンタゴニストの探索

寻找用于 sihco 筛选的雄激素拮抗剂

• 发表时间: 2009
• 作者: 鳥居健太郎;小林大貴;長嶺誠香;田代悦;榊原康文;井本正哉
• 通讯作者: 井本正哉

Identification and characterization of mouse type II platelet-derived growth factor receptor a transcript

小鼠 II 型血小板衍生生长因子受体 a 转录本的鉴定和表征

• 发表时间: 2008
• 期刊: Biosci. Biotechnol. Biochem 72
• 作者: Y. Minato;Y. Nihei;Y. Kodama;E. Tashiro;M. Kanai and M. Imoto
• 通讯作者: M. Kanai and M. Imoto

メタボローム解析を用いたケミカルバイオロジー

使用代谢组分析的化学生物学

• 发表时间: 2008
• 作者: Kong D;Okamura M;Yoshimi H;Yamori T.;井本正哉
• 通讯作者: 井本正哉

Discovery of Incednine as a Potent Modulator of the Anti-apoptotic Function of Bc1-xL from Microbial Origin

发现 Incednine 作为微生物来源的 Bc1-xL 抗凋亡功能的有效调节剂

• 发表时间: 2008
• 期刊: J. Am. Chem. Soc 130
• 作者: Y. Futamura;R. Sawa;Y. Umezawa;M. Igarashi;H. Nakamura;K. Hasegawa;M. Yamasaki;E. Tashiro;Y. Takahashi;Y. Akamatsu;and M. Imoto
• 通讯作者: and M. Imoto