がん細胞の悪性化を阻害する物質の探索

寻找抑制癌细胞恶变的物质

• 批准号: 12217133
• 负责人: 井本 正哉
• 金额: $ 24.32万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217133/
• 关键词: がん細胞; 異常増殖; Bcl-2; アポトーシス; PDGF受容体; サイクリンD1; CDC25A; レプトマイシン; 低分子量Gタンパク質; 浸潤; ゲラニルゲラニル基合成酵素; 酵素阻害剤; 微生物二次代謝産物; ゲルフェリン; イノシトールリン脂質代謝回転; イノスタマイシン; ceramide合成; BH1ドメイン; Bax; ドミナントネガティブ; FGF receptor; プロモーター; E2F-1; 癌悪性化; 転移; 細胞運動; マ

がん細胞は、遺伝子変異の蓄積により異常な増殖能、高い浸潤・転移能およびアポトーシス耐性能を獲得することにより悪性化する。そこで、これらを阻害する薬剤の探索と機構解析を行った。1)Bcl-2機能阻害物質インセドニンの発見Bcl-2やBcl-xLはアポトーシスを負に制御している蛋白質で、ヒトの半数以上の癌細胞において過剰発現が観察されている。この過剰発現が癌の悪性化に関与しておいることが考えられることからBcl-2の機能阻害物質を微生物の二次代謝産物より探索した。その結果、放線菌1772-21株の培養液に活性を見出した。単離精製および構造解析により新規化合物インセドニンを発見した。Bcl-2を過剰発現させたヒト小細胞肺ガンMs-1細胞はアドリアマイシンやカンプトテシンに対して耐性を示すが、インセドニンの存在下では細胞死が誘導された。2)新規エキソンを含むPDGF受容体mRNAの発現制御機構と機能解析サイクリンD1が過剰発現した細胞ではヒト血小板由来増殖因子受容体(PDGF受容体)が転写レベルで上昇していることを見いだした。この機構解析を進めた中から、サイクリンD1/pRB/E2F-1で制御される新規ヒトPDGF受容体mRNAスプライシングバリアントを見いだした。3)CDC25A阻害物質の探索CDC25Aは細胞周期を正に制御するタンパク質であることから、CDC25Aの阻害剤は制がん活性が期待できる。合成された数種類のnaphtoquinoneアナログについてCDC25A阻害活性を評価し、いくつかのCDC25Aの阻害活性を有する化合物を見いだした。4)レプトマイシン感受性タンパク質の同定HeLa細胞に核外移行阻害剤レプトマイシンBを処理し、核内に蓄積したタンパク質を2次元電気泳動で分離し、MALDI-TOF Massで同定した。およそ80個のタンパク質が同定された。

The accumulation of genetic diversity in the cells results in abnormal growth, high infiltration, migration, and acquisition of tolerance. The analysis of the structure of the system is carried out in the following ways: 1)Bcl-2 and Bcl-xL function inhibitors are found in more than half of the cancer cells. The research of Bcl-2 functional inhibitor and secondary metabolite of microorganism As a result, the activity of strain 1772-21 in culture medium was observed. The new compounds were identified by purification and structural analysis. Bcl-2 gene expression in small cell lung Ms-1 cells was induced by cell death in the presence of apoptosis and apoptosis. 2)New regulation of PDGF receptor mRNA expression and function analysis of PDGF receptor mRNA expression and function analysis of PDGF receptor The structure of PDGF receptor mRNA was analyzed in detail. 3) Exploration of CDC25A Inhibitor Substance CDC25A Inhibits Cell Cycle Positive Control, CDC25A Inhibitor Inhibits Activity. Several kinds of naphthoquinones were synthesized and evaluated for CDC25A inhibition activity. Compounds with CDC25A inhibition activity were synthesized. 4) Extranuclear migration inhibition factor B treatment, nuclear accumulation, 2-D electrokinetic separation, MALDI-TOF Mass isostatic in HeLa cells The 80-year-old is the same person.

项目成果

E, Tashiro et al.: "Overexpression of Cyclin D1 Contributes to Malignancy by Up-Regulation of FGF Receptor 1 via the pRB/E2F Pathway."Cancer Res.. 63. 424-431 (2003)

E，Tashiro 等人：“细胞周期蛋白 D1 的过度表达通过 pRB/E2F 途径上调 FGF 受体 1 导致恶性肿瘤。”Cancer Res.. 63. 424-431 (2003)

Y.Yoshimoto: "Vacuolar-Type H^+-ATPase Inhibitory Activity of Synthetic Analogues of the Concanamycins : Is the Hydrogen Bond Network Involving the Lactone Carbonyl, the Hemiacetal Hydroxy Group, and the C-19 Hydroxy Group Essential for the Biological Act

Y.Yoshimoto：“刀刀霉素合成类似物的液泡型 H^ -ATP 酶抑制活性：涉及内酯羰基、半缩醛羟基和 C-19 羟基的氢键网络对于生物作用至关重要吗？

新谷 雅史: "Overexpression of Cyclin D1 Contributes to Malignant Properties of Esophageal Tumor Cells by Increasing VEGF Production and Decreasing Fas Expression"Anticancer Res. (印刷中).

Masashi Shintani：“细胞周期蛋白 D1 的过度表达通过增加 VEGF 产生和减少 Fas 表达导致食管肿瘤细胞的恶性特性”Anticancer Res。

中栄 功一: "Absolute Configuration of Migrastatin, a Novel 14-Membered Ring Macroiide"J.Antibiot.. (印刷中).

Koichi Nakaei：“Migrastatin 的绝对构型，一种新型 14 元环大环内酯”J.Antibiot..（印刷中）。

H.Nakamura: "Absolute Configuration of Migrastatin, a Novel 14-Membered Ring Macrolide"Antibiot.. 55. 442-444 (2002)

H.Nakamura：“Migrastatin 的绝对构型，一种新型 14 元环大环内酯”Antibiot.. 55. 442-444 (2002)