マイクロRNA miR-142の機能獲得型変異による白血病発症メカニズムの解明

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マイクロRNA (miRNA) は、ターゲット遺伝子のmRNAと結合することでその発現を制御する小RNA分子である。発がん過程において、発現が変化するmiRNAの報告は多いが、その変異が直接発癌に関わる報告はまだない。miR-142は、主に造血系で発現しているmiRNAで、マウスとヒトでその配列は100％一致している。我々は、急性骨髄性白血病患者において報告されたmiRNA-142-3p のシード領域の変異(A55G)を持つマウスを作出した。このA55G変異のヘテロ接合体の骨髄移植を行ったところ、全てのマウスで白血病を発症したことから、機能獲得型変異であると考えており、その発症機序の解明が目的である。A55G変異マウスの各genotype及びmiR-142KOホモマウスを用いて生存曲線を調べたところ、A55G変異ホモ接合体は生後150日目までに半数が死亡することが観察され、miR-142-KOホモ接合体と比べても早く死亡することから、この変異は機能獲得変異であると推測された。A55G変異ヘテロ接合体は、生後150日目あたりから死亡する個体が観察され、脾臓が肥大していた。血球系の細胞におけるA55G変異の影響を明らかにするため、A55G変異ヘテロ接合体の骨髄移植を行い、FACSで末梢血の細胞を解析したところ、A55G変異ヘテロ接合体では血球分化に大きな表現型はないが、WTと比較してT細胞が異常に増加し、それに伴い骨髄系細胞、B細胞が減少していた。さらに、2次移植したマウスでは全例２ヶ月以内にT細胞性白血病で死亡した。A55G変異がどのように白血病化を誘導するのかを明らかにするため、造血幹前駆細胞及びCD8+T細胞のmRNA発現の網羅的解析を行った。白血病化したT細胞では自己増殖や代謝に関わる遺伝子発現が上昇し、正常なT細胞としての機能を失っていることが明らかになった。