ゲノム安定性制御分子を利用したマウス染色体再編成の最適化と臨床応用の基盤構築

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複数の染色体断端からなる複雑な染色体再編成 (Complex Chromosome Rearrangements: CCRs) は、がんや先天性疾患の患者で度々検出される染色体構造異常である。それら疾患の発症機序解明や治療法の開発には適切なモデル動物の樹立が必須である事は論を待たないが、深刻なゲノム不安定性や細胞死が誘導されるため困難であった。本研究では、DNA修復の過程でRad51 (相同組換え (HDR) 因子) を分解するRecql5を破壊すると、メガベース (100万塩基対) 単位の染色体逆位 (染色体の一部が反対方向となった染色体異常) や、Hmga2-Wif1, Hmga2-Rassf3, Wif1-Rassf3という3つの融合遺伝子を発現するCCRsモデルマウスが受精卵へのゲノム編集により高効率に作製できた。また、次世代シーケンス解析により、マイクロホモロジーを介した鋳型交換機構 (fork stalling and template switching: FoSTeS/microhomology-mediated break-induced replication: MMBIR) という特殊なDNA修復メカニズムの関与が確認された。今回の研究成果は、DNA修復経路を遺伝学的に操作することでCCRsモデルマウスを効率的に作製できる可能性を示しただけでなく、染色体構造異常の影響を研究するための有望なアプローチとなると期待される。