グリコシルホスファチジルイノシトール (GPI) 生合成の制御メカニズムの解明

グリコシルホスファチジルイノシトール (GPIと略記) はヒト細胞表面に存在する160種類余のタンパク質に結合し、細胞膜アンカーとして機能する。GPIはタンパク質に結合しないフリーの糖脂質としても存在する。GPIの生合成は形態形成、生体防御、神経系形成、受精などに必須であり、生合成欠損は、先天性グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)欠損症や発作性夜間ヘモグロビン尿症といった重篤な疾患を引き起こす。それ故、GPI生合成に関する徹底した研究は、生体の生理と病理の理解に重要である。GPIの生合成経路は我々のこれまでの研究の結果かなり詳細に議論できるところまで研究が進展しているが、本研究では未だ理解が進んでいないGPI生合成の量の制御機構、GPI中間体の細胞質側から内腔側へのフリップのメカニズム、フリーGPIの実態と細胞内動態の解明を進め、制御機構を含めたGPI生合成の完全理解を目指している。R3年度はGPI中間体の細胞質側から内腔側へのフリップのメカニズムに関する研究が進展し、CLPTM1Lタンパク質がGPI中間体であるグルコサミンーホスファチジルイノシトールを膜を介して反転させるリン脂質スクランブラーゼであることがわかった。CLPTM1Lタンパク質は小胞体に存在する複数回膜を貫通するタンパク質であった。CLPTM1L遺伝子をノックアウトした細胞ではGPIアンカー方タンパク質が部分的に低下したことから、CLPTM1Lタンパク質が細胞内でのGPI生合成に働いていることが明らかになり、さらに第２のリン脂質スクランブラーゼが同じ生合成ステップに関与していると推定された。

グリコシルホスファチジルイノシトール (GPIと略記) はヒト細胞表面に存在する160種類余のタンパク質に結合し、細胞膜アンカーとして機能する。GPIはタンパク質に結合しないフリーの糖脂質としても存在する。GPIの生合成は形態形成、生体防御、神経系形成、受精などに必須であり、生合成欠損は、先天性グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)欠損症や発作性夜間ヘモグロビン尿症といった重篤な疾患を引き起こす。それ故、GPI生合成に関する徹底した研究は、生体の生理と病理の理解に重要である。GPIの生合成経路は我々のこれまでの研究の結果かなり詳細に議論できるところまで研究が進展しているが、本研究では未だ理解が進んでいないGPI生合成の量の制御機構、GPI中間体の細胞質側から内腔側へのフリップのメカニズム、フリーGPIの実態と細胞内動態の解明を進め、制御機構を含めたGPI生合成の完全理解を目指している。R3年度はGPI中間体の細胞質側から内腔側へのフリップのメカニズムに関する研究が進展し、CLPTM1Lタンパク質がGPI中間体であるグルコサミンーホスファチジルイノシトールを膜を介して反転させるリン脂質スクランブラーゼであることがわかった。CLPTM1Lタンパク質は小胞体に存在する複数回膜を貫通するタンパク質であった。CLPTM1L遺伝子をノックアウトした細胞ではGPIアンカー方タンパク質が部分的に低下したことから、CLPTM1Lタンパク質が細胞内でのGPI生合成に働いていることが明らかになり、さらに第２のリン脂質スクランブラーゼが同じ生合成ステップに関与していると推定された。