線虫をモデルとした神経軸索再生制御機構

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今年度は、線虫C. elegansの神経軸索再生を制御する経路のうち、Rhoシグナルの上流で機能するインテグリンのさらに上流の経路について主に解析を行った。インテグリンの上流では、軸索切断により低分子量Gタンパク質Rapの線虫ホモログRAP-2が活性化され、それがtalinホモログTLN-1を細胞膜にリクルートすることにより、細胞内からインテグリンの活性化を誘導する。興味深いことに、tln-1のインテグリン結合ドメインの変異による再生率の低下は、活性化型変異を導入したインテグリンにより抑圧できるが、rap-2欠損変異における再生率の低下は活性化型インテグリン変異体では抑圧できない。一方、rap-2欠損変異における再生率の低下はTLN-1を細胞膜に強制的に局在化することで抑圧できたことから、RAP-2がTLN-1を介してインテグリン経路非依存的に機能することが示唆された。TLN-1はvinculin線虫ホモログDEB-1と結合することから、deb-1変異体における軸索再生率を検討したところ、rap-2と同様に再生率の低下が見られた。さらにDEB-1と結合するvinexinホモログSORB-1の欠損変異体でも、同様に再生率の低下が見られた。また遺伝学的解析から、deb-1変異とsorb-1変異は同一経路上で機能することが示唆された。さらにどちらの変異体もインテグリン経路の活性化によって再生率の低下が抑圧できなかったことから、DEB-1-SORB-1がTLN-1のインテグリン非依存的な機能を仲介する可能性が示された。一方、神経軸索再生におけるGqの上流経路については、化学物質であるascr#5の合成に必要な酵素群が切断軸索で機能していることを遺伝学的に確認したが、それらの遺伝子の切断軸索細胞での発現は非常に弱かったため、検出方法を検討中である。