Treatment and prevention of RNA virus infections based on 4'-thionucleic acid technology

基于4-硫代核酸技术的RNA病毒感染的治疗和预防

• 批准号: 21H02606
• 负责人: 南川 典昭
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02606/
• 关键词: RNAウイルス感染症; 新型コロナウイルス; 治療薬; 予防薬; 4'-チオ核酸

RNAウイルス治療薬開発については、前年度、in vitroで強力な抗SARS-CoV-2活性を有する化合物を見出したことを報告した。今年度は、これについて4'-チオ誘導化をはじめとして関連化合物を各種合成し、その抗SARS-CoV-2活性を評価した。しかしそれら誘導体には顕著な抗ウイルス活性を見出すことは出来なかった。そこではじめに見出した化合物について、ハムスター感染モデルを用いてin vivoでの活性評価を行った。ポジティブコントロールとして、現在臨床使用されているモルヌピラビルと比較に活性評価を行ったところ、モルヌピラビルを凌駕する効果を見出すことができた。また肺の病理分析から、この化合物は肺炎を予防することも明らかとなった。一方、予防薬の開発については、前年度、4’-チオmRNAに中和抗体産生が確認できなかったことを報告した。そこで哺乳動物細胞において4’-チオmRNAが期待通りタンパク質を発現するかをGFPの発現によって確認することにした。その結果、ポジティブコントロールとして調製した1-メチルシュードウリジンを含むmRNAではGFPの発現が確認されたが、そこに4'-チオ体を導入した場合、GFPの発現は確認されなくなった。これは酵素合成による4’-チオmRNA調製では、4'-チオ体がランダムに導入されるためと考えられた。一般に、mRNAへの化学修飾の導入は、コドン一番目は許容であるが、コドン二番目、三番目ではタンパク質の発現効率が大きく低下することが知られており、それが原因を考察した。現在、4'-チオ体をコドン一番目だけに導入した4’-チオmRNAの化学合成を検討中である。

RNA ウ イ ル ス treatment 薬 open 発 に つ い て は, the year before, the in vitro で powerful な fight SARS - CoV - 2 activity を す を る compounds show the し た こ と を report し た. Our は, こ れ に つ い て 4 '- チ オ induced change を は じ め と し て masato even compound を various synthetic し, そ の against SARS - CoV - 2 active を review 価 し た. し か し そ れ ら inductor に は 顕 the な resistance ウ イ ル ス out active を す こ と は out な か っ た. そ こ で は じ め に shows し た compound に つ い て, ハ ム ス タ ー infection モ デ ル を with い て in vivo で の activity evaluation 価 を line っ た. ポ ジ テ ィ ブ コ ン ト ロ ー ル と し て, now in clinical use さ れ て い る モ ル ヌ ピ ラ ビ ル と compare に activity evaluation 価 を line っ た と こ ろ, モ ル ヌ ピ ラ ビ ル を above す る unseen fruit を shows す こ と が で き た. Youdaoplaceholder0 Pathological analysis of lung tissue ら, <s:1> compound また pneumonia を prevention する と と clarification ら ら となった となった. Side, to prevent 薬 の open 発 に つ い て は, before the year, 4 '- チ オ mRNA に neutralizing antibodies produce が confirm で き な か っ た こ と を report し た. そ こ で mammalian cells に お い て 4 '- チ オ mRNA が expect tong り タ ン パ ク qualitative を 発 now す る か を GFP の 発 now に よ っ て confirm す る こ と に し た. そ の results, ポ ジ テ ィ ブ コ ン ト ロ ー ル と し て modulation し た 1 - メ チ ル シ ュ ー ド ウ リ ジ ン を containing む mRNA で は GFP の 発 が now confirmed さ れ た が, そ こ に 4 '- チ オ body を import し た occasions, GFP の 発 は now confirmed さ れ な く な っ た. こ れ は enzyme synthesis に よ る 4 '- チ オ mRNA modulation で は, 4' - チ オ body が ラ ン ダ ム に import さ れ る た め と exam え ら れ た. General に, mRNA へ の chemically modified の import は, コ ド ン a mesh は allowable で あ る が, コ ド ン second leg yard, three transgressions で は タ ン パ ク qualitative の が big き 発 now working rate low く す る こ と が know ら れ て お り, そ れ が reasons を tour し た. Now, the 4'-チ チ body をコド をコド is being introduced into だけに た4 '-チ <e:1> mRNA <s:1> for chemical synthesis を検 and である.

项目成果

核酸医薬品開発の現状と4'-チオ核酸を基盤とした我々の研究の取り組み

基于4-硫代核酸的核酸药物开发现状及研究进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Neha Dhiman;Gamal A.I. Moustafa;Kengo Kasama;Kyohei Kanomata;Shuji Akai;南川 典昭
• 通讯作者: 南川 典昭

2’-置換-N4-ヒドロキシシチジン (NHC) 誘導体の合成及び新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) に対する活性評価

2-取代-N4-羟基胞苷（NHC）衍生物的合成及抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）活性评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 上田 直也;田良島 典子;南川 典昭
• 通讯作者: 南川 典昭

5-Ethynylimidazole-4-carboxamide (EICA)ヌクレオチドプロドラッグの合成と抗デングウイルス活性

5-乙炔咪唑-4-甲酰胺（EICA）核苷酸前药的合成及其抗登革热病毒活性

• 发表时间: 2022
• 作者: 日野谷 直人;中村 元紀;田良島 典子;大場 靖子;澤 洋文;松田 彰;前仲 勝美;南川 典昭
• 通讯作者: 南川 典昭

4'-チオBNA/LNAヌクレオシドの合成研究

4-thioBNA/LNA核苷的合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 白木 優也;前田 璃音;宮澤 俊輝;田良島 典子;吉村 祐一;南川 典昭
• 通讯作者: 南川 典昭

環状ジヌクレオチド糖部4’位への硫黄原子の導入はSTINGアゴニスト活性を増強させる

在环状二核苷酸糖部分的 4 位引入硫原子可增强 STING 激动剂活性

• 发表时间: 2022
• 作者: 田良島 典子;木下 真緒;近藤 明希;南川 典昭
• 通讯作者: 南川 典昭