核酸の立体配座固定のための新手法の開発と応用

核酸构象固定新方法的开发及应用

• 批准号: 10780348
• 负责人: 南川 典昭
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10780348/
• 关键词: ヌクレオシド; 3-ハロゲノ-3-デアザプリン; 立体配座固定; ヌクレオシド2',3'環状リン酸; RNase T_1; 3-デアザプリンヌクレオシド; ハロゲン; pKa; NOE; コンホメーション解析

本研究では,ヌクレオシドのコンホメーションを従来の方法とは異なる新しい手法で固定し、その応用を含めて検討することを目的としている。昨年度、申請者は3_デアザプリンヌクレオシドの3位に嵩高い置換基を導入した3-置換-3-デアザプリンヌクレオシド類の合成を行なった。更にコンホメーション解析により3-ヨード、プロモ、クロロ体はいずれも、グリコシル結合回りのコンホメーションがanti配座に固定された基質であることを明らかにした。本年度はその応用としてRNA分解酵素であるRNase T_1との相互作用の検討を行なった。RNaseT_1はRNA分子中のグアニル酸の3',5'-ホスホジエステル結合を極めて特異的に切断し、2',3'環状リン酸体を経由して3'末端に3'-グアニル酸をもつオリゴリボヌクレオチドを生成する酵素である。またその変換の際、基質であるグアニル酸は活性中心においてsyn配座で結合し酵素作用を受けると考えられている。そこでanti配座に固定された3-クロロ-3-デアザグアノシンの2',3'環状リン酸体1を合成し、RNase T_1との相互作用の検討を行なった。また本来の基質であるグアノシンの2',3'環状リン酸体2ならびに3-デアザグアノシンの2',3'環状リン酸体3も併せて合成し速度論的解析を行なった。その結果、化合物3は化合物2と同様にRNase T_1によって加水分解を受けるのに対して、化合物1は全く化合分解を受けないことが明らかとなった。また化合物3のRNase T_1による加水分解反応における化合物1のKi値を求めたところ2.6mMであった。以上の結果は、化合物1がRNase T_1に結合するがsyn配座にコンホメーションが変化しないために加水分解を受けない化合物であることを強く支持しており、デアザプリン塩基部3位にハロゲンを導入することによって、極めて天然気質に近い状態でのコンホメーションの固定が実現できた。

The purpose of this study is to use the new method to fix the method and to use the method in this study. In the year of last year, the applicant

项目成果

Takashi Naka: "Investigation of the Stereoselective Coupling of Thymine with meso-Thiolone-3,4-diol-1-oxide Derivatives via Pummere Reaction"Tetrahedron Lett.. Vol40. 6297-6300 (1999)

Takashi Naka：“通过 Pummere 反应研究胸腺嘧啶与内消旋硫醇酮-3,4-二醇-1-氧化物衍生物的立体选择性偶联”Tetrahedron Lett.. Vol40。

N.Minakawa et al.: "Mechanism-based Design of Inosine 5'-Monophosphate Delydrogenase Inhibitors Synthesis and Biological Activities of EICAR and Its Derivatives" Current Medicinal Chemistry. (in press). (1999)

N.Minakawa 等人：“肌苷 5-单磷酸脱氢酶抑制剂的合成和 EICAR 及其衍生物的生物活性的机制设计”当前药物化学。

T.Naka et al.: "Stereoselective synthesis of 4'-thioribonucleosides utilizing pummere reaction" Nucleic Acid Symp.Ser.39. 21-22 (1998)

T.Naka 等人：“利用 pummere 反应立体选择性合成 4-硫代核糖核苷”核酸 Symp.Ser.39。

Noriaki Minakawa: "Ring-expanded Purine Nucleosides. The Synthesis and Cytotoxicity of Imidazo〔4,5-c〕azepine Nucleosides"Tetrahedron. Vol54. 13517-13528 (1998)

Noriaki Minakawa：“扩环嘌呤核苷。咪唑并[4,5-c]氮杂核苷的合成和细胞毒性”Tetrahedron Vol54（1998）。

Akira Matsuda: "9-(6,7-Dideoxy-B-D-allo-hept-5-ynofuranosyl)adenine : A Selective and Potent Ligand for P_3 Purinoceptor-like protein"J.Med.Chem.. Vol41. 2676-2678 (1998)

Akira Matsuda：“9-(6,7-二脱氧-B-D-异庚-5-呋喃糖基)腺嘌呤：P_3 嘌呤受体样蛋白的选择性和有效配体”J.Med.Chem.. Vol41。