Novel regulatory mechanisms of stress-responsive signaling through liquid-liquid phase separation triggered by various molecular modifications

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生体や細胞は、酸化ストレス等の様々な内外環境ストレスの種類・強さなどに応じて、ストレス応答シグナル分子を介して適切に応答し、恒常性を維持している。ストレス応答シグナル分子へのユビキチン化等の多様な翻訳後修飾による制御を介して適切な応答が誘導され、その破綻が癌等の多様な疾患の原因になることを我々は明らかにしてきたが、シグナル制御の場所や具体的なメカニズムは不明であった。本研究では、液－液相分離で形成される液滴様構造体が、ストレスシグナルを発信し、細胞死・炎症を誘導する起点となり、化学物質・薬剤の毒性発現や疾患発症に寄与することを見出し、さらに、ストレスに応じた多様な分子修飾を介して形成される液滴様構造体の制御機構、および癌等の疾患発症の分子機構・治療法の可能性を明らかにした。具体的な成果として、我々が独自に見出した新たなタイプの細胞死の誘導には、リン酸化・ユビキチン化・ADPリボシル化といった多様な翻訳後修飾が必要であること、また、これらの全ての翻訳後修飾の相互作用によって液滴様構造体の十分な形成が実行されること、その形成がストレス誘導性の新たなタイプの細胞死の誘導に必須であること、さらに液滴様構造体の形成の仕組みと液滴様構造体から細胞死に至るまでの分子メカニズムについても明らかにすることができた。新たなタイプの細胞死が誘導される生理的意義について、新たに細胞周期との関連も見出しており、昨年度から明らかにしてきた、癌転移などで行われる組織内への細胞浸潤に必要な細胞運動・遊走も含め、様々な基本的生命現象の遂行に、多様な翻訳後修飾の相互作用を介した液滴様構造体の形成とそれを起点としたストレスシグナルが不可欠であることを解明した。