p38MAPキナーゼ-ASK1系を経由する自然免疫シグナル伝達機構の解明

通过 p38MAP 激酶-ASK1 系统阐明先天免疫信号转导机制

• 批准号: 16017226
• 负责人: 松沢 厚
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16017226/
• 关键词: 自然免疫; サイトカイン産生; 活性酵素; MAP3キナーゼ; シグナル伝達; 免疫学; 感染症

本研究の目的は、自然免疫システムでのTLR4特異的なASK1-p38MAPキナーゼ経路の活性化の分子メカニズムと生理的意義の解明である。ASK1欠損マウスを用いて、ASK1はTLR4下流での特異性が高いこと、その特異的活性化には活性酸素とアダプター分子TRAF6が重要であることをこれまで示してきた。実際、各種抗酸化剤によって、TLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)誘導のASK1およびp38活性化や、TRAF6とASK1との結合は抑制される。今年度は、この活性酸素-TRAF6-ASK1-p38経路の下流での生理作用について検討を行った。その結果、マクロファージ様細胞でのLPS誘導のIL-6などのサイトカイン産生を各種抗酸化剤は有意に抑制した。一方、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)誘導のIL-6産生は抗酸化剤で影響されなかった。さらに、野生型およびASK1欠損マウス由来の樹状細胞を用いて同様の実験を行うと、野生型では抗酸化剤によってIL-6産生が抑制されるが、ASK1欠損樹状細胞においては抗酸化剤によるIL-6産生抑制効果が認められない。この結果は、LPSによるASK1活性化が活性酸素依存的であることを強く示唆する。また我々は、TRAF6が活性酸素によるASK1活性化にとって必須であることも見出している。従って、活性酸素産生がTRAF6-ASK1-p38経路特異的なTLR4シグナルの生理作用発現にとって重要であり、LPS下流での活性酸素-TRAF6-ASK1-p38という一連の経路が生体にとって生理的に重要な機能を持つものと考えられる。このように、活性酸素は殺菌物質としても機能するが、それとは別に、感染に対する警告信号のように働き、シグナル伝達因子として感染防御能力を高める機能も持つものと考えられる。

The aim of this study was to elucidate the molecular and physiological significance of activation of TLR4-specific ASK1-p38MAP pathway in natural immune systems. ASK1 is deficient in its use, ASK1 is deficient in its In practice, ASK1 and p38 activation induced by LPS(lipopolysaccharide) and inhibition of TRAF6 and ASK1 binding induced by TLR4 are inhibited by various anti-acidification agents. This year, the active acid-TRAF6-ASK1-p38 pathway and its physiological effects are discussed. As a result, LPS induced IL-6 and IL-6 production in the cells were intentionally inhibited by various anti-acidification agents. One side, TLR2, PGN(peptidoglycan) induced IL-6 production and anti-acidification effects. ASK1 is deficient in dendritic cells derived from wild-type and ASK1 deficient in dendritic cells. IL-6 production is inhibited by antacids. The results showed that ASK1 activation was dependent on LPS and active acid. TRAF6 is an active acid. ASK1 is an active acid. The physiological function of TRAF6-ASK1-p38 pathway specific TLR4 pathway is important for the development of TRAF6-ASK1-p38 pathway specific TLR4 pathway. The function of the active acid is to detect the presence or absence of a warning signal, to detect the presence or absence of an infection, and to detect the presence or absence of an infection.

项目成果

Role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in stress-induced neural cell apoptosis in vivo

• DOI: 10.2353/ajpath.2006.050765
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Harada, C;Nakamura, K;Harada, T
• 通讯作者: Harada, T

Recruitment of TRAF family proteins to The ASK1 signalosome is essential for oxidative stress-induced cell death.

TRAF 家族蛋白招募至 ASK1 信号体对于氧化应激诱导的细胞死亡至关重要。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J. Biol. Chem. 280(44)
• 作者: Noguchi;T.;Takeda;K.;Matsuzawa;A.;Saegusa;K.;Nakano;H.;Gohda;J.;Inoue;J.;Ichijo;H.
• 通讯作者: H.

Involvement of ASK1 in Ca2+-induced p38 MAP kinase activation

• DOI: 10.1038/sj.embor.7400072
• 发表时间: 2004-02-01
• 期刊: EMBO REPORTS
• 影响因子: 7.7
• 作者: Takeda, K;Matsuzawa, A;Ichijo, H
• 通讯作者: Ichijo, H

Inhibition of mammalian target of rapamycin activates apoptosis signal-regulating kinase 1 signaling by suppressing protein phosphatase 5 activity

• DOI: 10.1074/jbc.m401208200
• 发表时间: 2004-08-27
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Huang, SL;Shu, LL;Houghton, PJ
• 通讯作者: Houghton, PJ

Cardiac-specific disruption of the c-raf-1 gene induces cardiac dysfunction and apoptosis.

• DOI: 10.1172/jci20317
• 发表时间: 2004-10
• 期刊: The Journal of clinical investigation
• 作者: O. Yamaguchi;Tetsuya Watanabe;K. Nishida;K. Kashiwase;Y. Higuchi;Toshihiro Takeda;S. Hikoso;S. Hirotani;M. Asahi;M. Taniike;Atsuko Nakai;I. Tsujimoto;Y. Matsumura;J. Miyazaki;K. Chien;A. Matsuzawa;C. Sadamitsu;H. Ichijo;M. Baccarini;M. Hori;K. Otsu