ASK1-p38MAPキナーゼ系を介する免疫監視シグナル伝達機構の解明

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我々はASK1欠損マウスを用いて、哺乳動物の免疫監視システムにおけるASK1-p38MAPキナーゼ系の役割について解析を行った。今年度の実績として、以下の点が挙げられる。1)マクロファージ系細胞で、ASK1はTLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)によって強く活性化され、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)や他のリガンド刺激ではほとんど活性化されないことを見出した。2)ASK1欠損マウス由来の樹状細胞や脾細胞では、LPS誘導のサイトカイン産生及びp38の活性化が特異的に抑制されていた。一方、PGNよるp38の活性化は、ほぼ正常であり、ASK1-p38経路はTLR4に特異性が高いと考えられた。3)その活性化メカニズムを検討したところ、PGN刺激などと比較して、LPSによるASK1及びp38の活性化は、各種抗酸化剤によって著しく抑制された。4)TLRシグナルにとって重要なアダプター分子であるTRAF6がASK1とLPS刺激依存的に結合し、この結合も抗酸化剤で抑制された。5)マクロファージ系細胞でのLPS特異的な活性酸素産生を高感度蛍光検出試薬により確認した。6)LPS誘導のIL-6などのサイトカイン産生を各種抗酸化剤は有意に抑制した。以上により、LPS特異的な活性酸素産生を介したTRAF6-ASK1複合体形成によって、TLR4下流でASK1-p38経路が特異的に活性化されることが明らかとなった。本結果は、TLR4下流の選択的シグナル伝達機構のMAPKKKレベルでの存在、また、免疫応答シグナル伝達分子としての活性酸素の役割を示した点で重要である。さらに最近、ASK1欠損樹状細胞での異物貪食能や抗原提示能の低下が見出されており、ASK1が自然免疫を介して獲得免疫系の制御に関与する可能性も示唆されている。