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ASK1-p38MAPキナーゼ系を介する免疫監視シグナル伝達機構の解明

阐明 ASK1-p38MAP 激酶系统介导的免疫监视信号转导机制

基本信息

批准号：
16043215
负责人：
松沢厚
金额：
$ 3.14万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16043215/
关键词：
免疫学感染症シグナル伝達

项目摘要

我々はASK1欠損マウスを用いて、哺乳動物の免疫監視システムにおけるASK1-p38MAPキナーゼ系の役割について解析を行った。今年度の実績として、以下の点が挙げられる。1)マクロファージ系細胞で、ASK1はTLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)によって強く活性化され、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)や他のリガンド刺激ではほとんど活性化されないことを見出した。2)ASK1欠損マウス由来の樹状細胞や脾細胞では、LPS誘導のサイトカイン産生及びp38の活性化が特異的に抑制されていた。一方、PGNよるp38の活性化は、ほぼ正常であり、ASK1-p38経路はTLR4に特異性が高いと考えられた。3)その活性化メカニズムを検討したところ、PGN刺激などと比較して、LPSによるASK1及びp38の活性化は、各種抗酸化剤によって著しく抑制された。4)TLRシグナルにとって重要なアダプター分子であるTRAF6がASK1とLPS刺激依存的に結合し、この結合も抗酸化剤で抑制された。5)マクロファージ系細胞でのLPS特異的な活性酸素産生を高感度蛍光検出試薬により確認した。6)LPS誘導のIL-6などのサイトカイン産生を各種抗酸化剤は有意に抑制した。以上により、LPS特異的な活性酸素産生を介したTRAF6-ASK1複合体形成によって、TLR4下流でASK1-p38経路が特異的に活性化されることが明らかとなった。本結果は、TLR4下流の選択的シグナル伝達機構のMAPKKKレベルでの存在、また、免疫応答シグナル伝達分子としての活性酸素の役割を示した点で重要である。さらに最近、ASK1欠損樹状細胞での異物貪食能や抗原提示能の低下が見出されており、ASK1が自然免疫を介して獲得免疫系の制御に関与する可能性も示唆されている。

ASK1-p38MAP analysis of mammalian immune surveillance systems This year's results are as follows: 1) ASK1, TLR4, LPS(lipopolysaccharide), PGN(peptidoglycan), and other TLR4 stimulants were activated. 2) ASK1 deficiency was specifically inhibited by LPS-induced apoptosis and activation of p38 in dendritic cells and spleen cells. PGN p38 activation, ASK1-p38 pathway, TLR4 specificity 3) Activation of ASK1 and p38 in LPS, inhibition of PGN stimulation, and inhibition of various anti-acidification agents. 4) TRAF6, ASK1, LPS stimulus-dependent binding, inhibition of anti-acidification agents. 5) LPS-specific active acid production in LPS-derived cells was confirmed by high sensitivity light detection. 6) IL-6 production induced by LPS was inhibited intentionally by various antiacidifiers. The ASK1-p38 pathway is specifically activated in the presence of TRAF6-ASK1 complex. These results are important for indicating the presence of MAPKK receptor in TLR4 downstream molecules and the activity of active peptides. Recently, ASK1 deficiency in dendritic cells has been shown to be associated with decreased foreign body bulimia and antigen cue activity, and ASK1 may be involved in the regulation of acquired immune system.

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Involvement of ASK1 in Ca2+-induced p38 MAP kinase activation

DOI：
10.1038/sj.embor.7400072
发表时间：
2004-02-01
期刊：
EMBO REPORTS
影响因子：
7.7
作者：
Takeda, K;Matsuzawa, A;Ichijo, H
通讯作者：
Ichijo, H

Inhibition of mammalian target of rapamycin activates apoptosis signal-regulating kinase 1 signaling by suppressing protein phosphatase 5 activity

DOI：
10.1074/jbc.m401208200
发表时间：
2004-08-27
期刊：
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子：
4.8
作者：
Huang, SL;Shu, LL;Houghton, PJ
通讯作者：
Houghton, PJ

Cardiac-specific disruption of the c-raf-1 gene induces cardiac dysfunction and apoptosis.

DOI：
10.1172/jci20317
发表时间：
2004-10
期刊：
The Journal of clinical investigation
影响因子：
0
作者：
O. Yamaguchi;Tetsuya Watanabe;K. Nishida;K. Kashiwase;Y. Higuchi;Toshihiro Takeda;S. Hikoso;S. Hirotani;M. Asahi;M. Taniike;Atsuko Nakai;I. Tsujimoto;Y. Matsumura;J. Miyazaki;K. Chien;A. Matsuzawa;C. Sadamitsu;H. Ichijo;M. Baccarini;M. Hori;K. Otsu
通讯作者：
O. Yamaguchi;Tetsuya Watanabe;K. Nishida;K. Kashiwase;Y. Higuchi;Toshihiro Takeda;S. Hikoso;S. Hirotani;M. Asahi;M. Taniike;Atsuko Nakai;I. Tsujimoto;Y. Matsumura;J. Miyazaki;K. Chien;A. Matsuzawa;C. Sadamitsu;H. Ichijo;M. Baccarini;M. Hori;K. Otsu

Functions of MAP Kinase cascades : The ASK1-MAP Kinase cascades in mammalian stress response.

MAP 激酶级联的功能：哺乳动物应激反应中的 ASK1-MAP 激酶级联。