The analysis for the circuits of L-DOPA-containing neurons in the central nervous system

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当該年度において以下の成果を得た。１）GPR143遺伝子欠損（GPR143-KO）マウスにおいて、D2R作動薬クインピロール(QNP)のマウス自発運動量の抑制効果は減弱する一方、D1R作動薬のSKF81297の運動量亢進作用には変化が認められなかった。QNPは、線条体において、D2R下流シグナルpS9-GSK3β、p-DARPP32レベルの上昇を引き起こした。この効果は、GPR143-KOマウス線条体において減弱した。GPR143-KOマウスにおけるQNP効果の減弱は、GPR143を背側線条体に発現することにより、レスキューされた。２）背側線条体において、GPR143とD2Rが相互作用していることをin situ PLA法により確認した。HEK293細胞における再構成実験系において、GPR143とD2Rとの相互作用領域が、GPR143の第５膜貫通領域にあることを明らかにした。DOPAは、GPR143とD2Rとの相互作用を亢進した。D2R単独とGPR143とD2Rとを共発現する発現細胞において、QNPのcAMP産生抑制効果を比較したところ、GPR143とD2Rとを共発現する細胞において、D2R単独発現細胞に比べ、より強い抑制効果が認められた。３）この領域を含むペプチドTM5の脳室内投与は、QNP効果を減弱し、同効果は、GPR143-KOマウスにおいては認められなかった。４）DAには無作用、DOPAの遊離のみを選択的に抑制するDOPA合成酵素チロシン水酸化酵素(TH)の阻害剤α-methyl-p-tyrosine (α-MPT)、3mg/kg投与は、QNP作用を減弱した。一方、DOPA メチルエステル1 mg/kg投与は、DOPA遊離を増大し、QNP作用を増強した。これらの作用はいずれも、GPR143-KOマウスにおいては、認められなかった。