セマフォリン・ネトリン伝達系とトラフィック機構の解析

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研究目的 神経ガイダンス分子による神経回路形成過程と軸索内輸送との機能的連関とその分子機構を明らかとする。本研究は,期間内に,セマフォリン3A(Sema3A)およびネトリン刺激によって誘発される軸索内輸送、ならびにこれらのリガンド自体の輸送動態を明らかにし,神経軸索分子の細胞内情報伝達のしくみ,シグナルの伝播の様相をメンブレントラフィックの観点から時間的・空間的に明らかとする.我々は神経軸索分子Sema3Aが順行性・逆行性の神経軸索内輸送を惹起することを世界に先駆けて報告した.さらに成長円錐部における局所のSema3A刺激が,その受容体であるニューロピリン-1(NRP-1)とその情報媒介分子の一つFynチロシンキナーゼにより細胞体へと伝播することを示唆する知見を得ている.さらに同輸送の選択性を検討した結果,別のタイプIIIセマフォリンSema3Fの受容体であるニューロピリン-2の輸送は無変化であった.さらにSema3Aが大脳皮質および海馬神経においてシナプスの成熟過程を促進する事実を見出した.またオートファジーに関連するイーストApg1pホモログである線虫UNC-51およびUNC-51と相互作用して働くUNC-14について,その遺伝学的解析,イーストツーハイブリッド法およびRNAi法によるスクリーニングを行った.その結果,unc-51およびunc-14の両変異体において,軸索ガイド分子ネトリンの受容体UNC-5が細胞体部に蓄積する等いずれも同様な異常を示すことを見いだした.