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Foxp3結合因子Ikzf1を標的とした新たな免疫応答制御法開発のための基盤研究

开发针对 Foxp3 结合因子 Ikzf1 的新型免疫反应控制方法的基础研究

基本信息

批准号：
21H02748
负责人：
市山健司
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02748/
关键词：
制御性T細胞転写因子複合体 Foxp3 Ikzf1 自己免疫疾患

项目摘要

令和4年度は、申請者が同定した新規Foxp3結合因子、Ikzf1のTregにおける生理的役割を検討するため、Treg特異的Ikzf1機能変異マウス由来のTregを用いてそのbiologyを中心に研究を遂行した。まず、Tregの免疫抑性能に及ぼす影響を検討するために、変異マウス由来のTregを用いてRNA-seq解析を行った。その結果、Ikzf1機能変異Tregでは通常発現が抑制されている様な遺伝子、例えばIFN-gammaやIL-2の発現が顕著に上昇することが明らかとなった。さらに、in vitroおよびin vivoの系を用いてTregの免疫抑制能も解析したところ、Ikzf1機能変異Tregは正常のTregと比較して免疫抑制能が低下することも見出した。興味深いことに、これらIkzf1機能変異Tregによる免疫抑制能の異常は抗IFN-gamma抗体を処理することでキャンセルされた。つまり、過剰なIFN-gamma産生がIkzf1機能変異Tregの免疫抑制能異常の主な原因である事が示唆された。次に、Ikzf1によるTreg関連遺伝子制御のより詳細な分子機構の解明を目的として、Ikzf1機能変異TregにおけるTreg関連遺伝子座のエピゲノムの変化やFoxp3結合の変化をChIP-seq解析で確認した。その結果、Ikzf1機能変異により、Treg関連遺伝子、特にTreg抑制遺伝子(IFN-gammaやIL-2)のエンハンサー領域へのFoxp3の結合パターンが変化し、それに伴ってクロマチン構造もクローズからオープンに変化することが明らかとなった。以上の結果から、TregでIkzf1の機能が欠失することでTreg関連遺伝子座のエピゲノムが変化し、それに伴ってTreg特異的な遺伝子発現パターンの破綻およびTregの免疫抑制能の異常が生じることが明らかとなった。

In 2010 and 2014, the applicant agreed to a new regulation on Foxp3 binding factor, Ikzf1 and Treg physiology. Analysis of RNA-seq in Treg and Treg Immune Suppression As a result, Ikzf1 functions differently and Treg does not usually appear to inhibit the production of genes, such as IFN-gamma and IL-2. The immunosuppressive activity of Treg was analyzed in vitro and in vivo, and the immunosuppressive activity of Treg was decreased in comparison with Treg with different Ikzf1 functions. The immune suppression ability of Ikzf1 is abnormal and anti-IFN-gamma antibody is abnormal. IFN-gamma production and Ikzf1 function are the main causes of abnormal Treg and immunosuppression. In addition, Ikzf1-related Treg related gene control, detailed molecular mechanism analysis, Ikzf1-related Treg related gene control, Foxp3-related gene control, and ChIP-seq analysis were confirmed. As a result, Ikzf1 function changes, Treg related genes, Treg suppressor genes (IFN-gamma and IL-2) and the domain of Foxp3 binding change, and the structure of Ikzf1 changes. As a result, Treg Ikzf1 function is deficient, and Treg related gene loci are transformed, and Treg specific gene loci are found to be deficient, and Treg immunosuppressive activity is abnormal.