誘導性抑制性T細胞におけるFoxp3発現制御機構の解明と個体での機能解明

阐明诱导抑制性 T 细胞中 Foxp3 表达的控制机制及其在个体中的功能

• 批准号: 08J05459
• 负责人: 市山 健司
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Keio University (2009)Kyushu University (2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J05459/
• 关键词: TGFβ; Foxp3; Th17; IL-6; レチノイン酸; 抑制性T細胞; プロモーター; RORγt

炎症性疾患の発症と抑制にはヘルパーT(Th)細胞が主要な役割を果たしている。Th細胞には古くからTh1およびTh2が知られているが、近年新たなTh細胞として自己免疫など正の応答を起こすTh17 (ROR γt陽性)および負の応答を促すiTreg(Foxp3陽性)が知られるようになった。本研究では関節炎治療を目ざし、iTregの誘導を促進させTh17を減少させることを目標とする。そのための第一歩としてTGFβシグナルとFoxp3とROR γtとの関係を明らかにする実験を行った。Th17およびiTregはともにその分化誘導にTGF-βを必要とする。このときIL-6が共存するとiTregへの分化は抑制されTh17分化が促進される。我々はT細胞特異的にSmad2を欠損したコンディショナルノックアウトマウスを作製した。Smad2ノックアウトマウスはTGF-β1ノックアウトマウスの様に自己免疫疾患を自然発症はしなかったが、DSS誘導性の腸炎に対して感受性を示し、一方L.major感染に対してはIFN-γを高産生することで耐性を示した。TGF-β1シグナルにおいてはSmad2以外にもSmad3が重要な役割を担っていることが知られている。実際にin vitroの解析から、Smad2だけでなくSmad3もTGF-β1によるFoxp3の発現誘導や維持、IL-2およびIFN-γの抑制に重要な役割を担っていることが示唆された。一方ROR γtの誘導はSmad2/Smad3両欠損T細胞でも正常にみられたことから、Th17誘導はSmadに依存しない経路で誘導される可能性が示唆された。またROR γtの活性を負に制御する因子としてGfilを見いだした。

T(Th) cells play an important role in the development and inhibition of inflammatory diseases. Th1 and Th2 are known to be immune to Th17 (ROR γ t positive) and Th17 (Foxp 3 positive), and Th2 is known to be immune to Th17 (ROR γt positive) and Th17 (Foxp3 positive). The aim of this study is to promote the induction of iTreg in arthritis treatment. The first step is to make sure that the relationship between Foxp3 and ROR γt is clear. Th17 and iTreg are essential for differentiation. IL-6 is co-regulated, iTreg differentiation is inhibited, Th17 differentiation is promoted. I want to control the T-cell-specific Smad2 deficiency. Smad2 is a natural response to immune disease, DSS-induced enteritis, and high IFN-γ production in L.major infection. TGF-β1 is the most important factor in the development of Smad2. In fact, Smad2 is involved in the resolution of Smad3 and TGF-β1, and Foxp3 is involved in the induction and maintenance of IL-2 and IFN-γ. The possibility of Smad2/Smad3 induction of ROR γt in normal T cells and Th17 induction of Smad2/Smad3 in normal T cells was demonstrated. ROR γt negative control factor

项目成果

Gfi1 negatively regulates T(h)17 differentiation by inhibiting RO Rgammat activity

Gfi1 通过抑制 RO Rgammat 活性负向调节 T(h)17 分化

• 发表时间: 2009
• 期刊: Int Immunol. 24(7)
• 作者: Ichiyama K;Hashimoto M;Sekiya T;et al.
• 通讯作者: et al.