2型糖尿病の分子基盤：インスリン発現のON/OFFを司る転写因子複合体の解析

2 型糖尿病的分子基础：控制胰岛素表达开/关的转录因子复合物分析

• 批准号: 22K06147
• 负责人: 杉山 康憲
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06147/
• 关键词: 2型糖尿病; 糖毒性; インスリン; 転写制御; プロテインキナーゼ

２型糖尿病における慢性的な高血糖の持続は糖毒性（膵臓beta細胞におけるインスリン分泌障害、インスリン発現抑制、アポトーシス）を引き起こし、糖尿病合併症を誘発することが問題となっている。特に、日本人の2型糖尿病患者においてはインスリン分泌障害およびインスリン発現抑制を引き起こす割合が多いことが知られているが、その分子メカニズムには不明な点が多く残されている。我々は、糖毒性状態の膵臓beta細胞において、セリン/スレオニンキナーゼであるCandidate plasticity gene 16 (CPG16)が新規インスリン転写因子であるJun dimerization protein 2 (JDP2)をリン酸化することによってインスリン発現が負に制御されることを見出した。これまでにJDP2は他の転写因子と複合体を形成して、遺伝子発現の促進と抑制の両方に関与することが知られている。そのため、JDP2と他のインスリン転写因子の相互作用を解析した。その結果、JDP2はATF2によるインスリンプロモーターの活性化を抑制することを見出した。また、JDP2はC末端側のDNA結合領域であるロイシンジッパードメインを介してMafAと結合し、MafAによるインスリンプロモーターの活性化を相乗的に促進することを明らかとした。さらに、JDP2はPDX-1とロイシンジッパードメインを介して結合し、膵臓beta細胞に共発現することによってインスリンプロモーター活性を相乗的に促進することを見出した。これらより、JDP2は他のインスリン転写因子と直接相互作用することによって複合体を形成し、インスリン発現のONとOFFに寄与することが示唆された。

Type 2 diabetes に お け る な of chronic hyperglycemia の hold 続 は sugar toxicity (Cui viscera beta cells に お け る イ ン ス リ ン secretion handicap, イ ン ス リ ン 発 inhibition, ア ポ ト ー シ ス) を lead き up こ し, diabetes complications を 発 lure す る こ と が problem と な っ て い る. の に, Japanese patients with type 2 diabetes に お い て は イ ン ス リ ン secretion handicap of お よ び イ ン ス リ ン 発 now inhibitory を lead き こ す cut and が い more こ と が know ら れ て い る が, そ の molecular メ カ ニ ズ ム に は unknown な point が く more residual さ れ て い る. I 々 は, sugar toxic state の Cui viscera beta cells に お い て, セ リ ン / ス レ オ ニ ン キ ナ ー ゼ で あ る Candidate plasticity gene 16 (CPG16) が new rules イ ン ス リ ン planning write factor で あ る Jun dimerization protein 2 (JDP2) を リ ン acidification す る こ と に よ っ て イ ン ス リ ン 発 now が negative に suppression さ れ る こ と を shows し た. こ れ ま で に JDP2 は he の planning write factor と complex を form し て, but 伝 発 の now promote と inhibit の struck party に masato and す る こ と が know ら れ て い る. Youdaoplaceholder0 ため ため, JDP2と he <s:1> を スリ 転 転 write factor <e:1> interaction を analyze た た. そ の results, JDP2 は ATF2 に よ る イ ン ス リ ン プ ロ モ ー タ ー の activeness を inhibit す る こ と を shows し た. ま た, JDP2 は C terminal side の dna-binding domain で あ る ロ イ シ ン ジ ッ パ ー ド メ イ ン を interface し て MafA と し, MafA に よ る イ ン ス リ ン プ ロ モ ー タ ー の activeness を phase 乗 に promote す る こ と を Ming ら か と し た. さ ら に, JDP2 は symbol - 1 と ロ イ シ ン ジ ッ パ ー ド メ イ ン を interface し て combining し, crucial Cui beta cells に 発 now す る こ と に よ っ て イ ン ス リ ン プ ロ モ ー タ ー 乗 に promote active を phase す る こ と を shows し た. こ れ ら よ り, JDP2 は he の イ ン ス リ ン planning write direct interaction factor と す る こ と に よ っ て complex を し, イ ン ス リ ン 発 の now ON と OFF に send す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

コラーゲンゲル上培養した子宮内膜上皮細胞の炎症刺激に対する応答

胶原凝胶培养的子宫内膜上皮细胞对炎症刺激的反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 三好 紗那;花木 祐輔;杉山 康憲;栁田 亮;佐藤 正資
• 通讯作者: 佐藤 正資

ラット膵臓β細胞由来INS-1細胞の膵臓β細胞機能に対する慢性的なケトヘキソース処理の影響

慢性己酮糖治疗对大鼠胰腺β细胞来源的INS-1细胞胰腺β细胞功能的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 杉山 康憲;小原 悠里;井開 柊太;吉原 明秀;村尾 孝児
• 通讯作者: 村尾 孝児

新規希少糖誘導体Allulofuranosyl allopyranosideの合成

新型稀有糖衍生物阿洛呋喃糖基别吡喃苷的合成

• 发表时间: 2023
• 作者: 大槻 芹香;柳田 亮;川浪 康弘;花木 祐輔;佐藤 正資;杉山 康憲
• 通讯作者: 杉山 康憲

NF90-NF45はp53シグナル経路の抑制を介し肥満誘導代謝ストレスによる膵β細胞の代償性肥大を引き起こす

NF90-NF45 通过抑制 p53 信号通路诱导肥胖引起的代谢应激引起的胰腺 β 细胞代偿性肥大

• 发表时间: 2022
• 作者: Sylvia Lai;樋口琢磨;津田雅之;杉山憲康;森澤啓子;坂本修士
• 通讯作者: 坂本修士

Analysis of protein kinases by Phos-tag SDS-PAGE

通过 Phos-tag SDS-PAGE 分析蛋白激酶

• DOI: 10.1016/j.jprot.2022.104485
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Proteomics
• 影响因子: 3.3
• 作者: Sugiyama Yasunori;Uezato Yuuki
• 通讯作者: Uezato Yuuki