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2型糖尿病の分子基盤：インスリン発現のON/OFFを司る転写因子複合体の解析

2 型糖尿病的分子基础：控制胰岛素表达开/关的转录因子复合物分析

基本信息

批准号：
22K06147
负责人：
杉山康憲
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06147/
关键词：
2型糖尿病糖毒性インスリン転写制御プロテインキナーゼ

项目摘要

２型糖尿病における慢性的な高血糖の持続は糖毒性（膵臓beta細胞におけるインスリン分泌障害、インスリン発現抑制、アポトーシス）を引き起こし、糖尿病合併症を誘発することが問題となっている。特に、日本人の2型糖尿病患者においてはインスリン分泌障害およびインスリン発現抑制を引き起こす割合が多いことが知られているが、その分子メカニズムには不明な点が多く残されている。我々は、糖毒性状態の膵臓beta細胞において、セリン/スレオニンキナーゼであるCandidate plasticity gene 16 (CPG16)が新規インスリン転写因子であるJun dimerization protein 2 (JDP2)をリン酸化することによってインスリン発現が負に制御されることを見出した。これまでにJDP2は他の転写因子と複合体を形成して、遺伝子発現の促進と抑制の両方に関与することが知られている。そのため、JDP2と他のインスリン転写因子の相互作用を解析した。その結果、JDP2はATF2によるインスリンプロモーターの活性化を抑制することを見出した。また、JDP2はC末端側のDNA結合領域であるロイシンジッパードメインを介してMafAと結合し、MafAによるインスリンプロモーターの活性化を相乗的に促進することを明らかとした。さらに、JDP2はPDX-1とロイシンジッパードメインを介して結合し、膵臓beta細胞に共発現することによってインスリンプロモーター活性を相乗的に促進することを見出した。これらより、JDP2は他のインスリン転写因子と直接相互作用することによって複合体を形成し、インスリン発現のONとOFFに寄与することが示唆された。

Chronic hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus causes glucotoxicity (beta cell secretion impairment, inhibition of insulin production, and loss of glucose), and causes complications of diabetes. In particular, Japanese patients with type 2 diabetes mellitus have been shown to have a high level of secretion and inhibition of secretion. Candidate plasticity gene 16 (CPG16) is a new gene expression factor for Jun dimerization protein 2 (JDP2). JDP2 is a complex of other factors that promote and inhibit the development of genes. Analysis of the interaction between JDP2 and other factors As a result, JDP2 has been shown to be active. JDP2 is a DNA binding domain on the C-terminal side. It is a promoter of MafA binding and MafA activation. JDP-1 is the first cell to be activated by the enzyme. JDP2 is a direct interaction between the two factors, and the formation of a complex, the development of a complex, and the development of a complex.