Elucidation of mechanisms of xCT-mediated cancer therapy resistance accompanied with metabolic reprograming and cancer stem cell property

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当該研究ではSCLCの悪性化に関わるxCTの代謝リプログラミングとがん幹細胞性に与える影響を明らかにするために、次のような研究を推進した。前年度までの研究の成果からp62/SQSTM1がxCT(SLC7A11)を転写レベル、タンパク質レベルの両面から発現を亢進させる重要なタンパク質であること、またオートファジー不全が生じるとp62/SQSTM1のオートファジーによる分解が抑制され、タンパク質レベルで安定化することが明らかになった。 そこで今年度は、がん幹細胞様の性質を有するシスプラチン耐性化SCLC細胞（SCLC-CPr）を用いて恒常的オートファジー活性を検討した。その結果、SCLC-CPr細胞ではxCTの安定化や抗酸化シグナルの活性化に伴い、細胞内活性酸素レベルの低下が生じてオートファジー不全状態となることで、ポジティブフィードバック的にp62/SQSTM1の発現を増加させていることが明らかとなった。このように細胞のレドックス状態によって調整される恒常的オートファジーの抑制が、がん細胞のxCT依存的代謝リプログラミングの誘導に寄与していることが明らかになった。次にSCLCモデルマウス（RPMマウス）由来の腫瘍オルガノイドに対してp62/SQSTM1を過剰発現させた細胞を作成した。今後、この作成した細胞を用いて抗酸化シグナルの活性化とxCT依存的代謝リプログラムの影響を検討する。また、SCLC-CPr細胞において活性化しているp62-xCT系を阻害することが出来る標的薬を探索したところ、ブルサトールというNRF2、p62のタンパク質の安定化を解除することが可能な薬剤を取得した。今後はSCLCマウスモデルを用いてin vivoでの抗腫瘍効果、オートファジー活性およびp62-xCT系を介した抗酸化システムへの影響を評価する。