Elucidation of mechanisms of xCT-mediated cancer therapy resistance accompanied with metabolic reprograming and cancer stem cell property

阐明 xCT 介导的癌症治疗耐药性伴随代谢重编程和癌症干细胞特性的机制

• 批准号: 21H02766
• 负责人: 永野 修
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Fujita Health University (2023)Keio University (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02766/
• 关键词: 肺がん; xCT; フェロトーシス; p62; オートファジー; 小細胞肺がん; がん幹細胞; 小細胞肺癌; 癌幹細胞

当該研究ではSCLCの悪性化に関わるxCTの代謝リプログラミングとがん幹細胞性に与える影響を明らかにするために、次のような研究を推進した。前年度までの研究の成果からp62/SQSTM1がxCT(SLC7A11)を転写レベル、タンパク質レベルの両面から発現を亢進させる重要なタンパク質であること、またオートファジー不全が生じるとp62/SQSTM1のオートファジーによる分解が抑制され、タンパク質レベルで安定化することが明らかになった。 そこで今年度は、がん幹細胞様の性質を有するシスプラチン耐性化SCLC細胞（SCLC-CPr）を用いて恒常的オートファジー活性を検討した。その結果、SCLC-CPr細胞ではxCTの安定化や抗酸化シグナルの活性化に伴い、細胞内活性酸素レベルの低下が生じてオートファジー不全状態となることで、ポジティブフィードバック的にp62/SQSTM1の発現を増加させていることが明らかとなった。このように細胞のレドックス状態によって調整される恒常的オートファジーの抑制が、がん細胞のxCT依存的代謝リプログラミングの誘導に寄与していることが明らかになった。次にSCLCモデルマウス（RPMマウス）由来の腫瘍オルガノイドに対してp62/SQSTM1を過剰発現させた細胞を作成した。今後、この作成した細胞を用いて抗酸化シグナルの活性化とxCT依存的代謝リプログラムの影響を検討する。また、SCLC-CPr細胞において活性化しているp62-xCT系を阻害することが出来る標的薬を探索したところ、ブルサトールというNRF2、p62のタンパク質の安定化を解除することが可能な薬剤を取得した。今後はSCLCマウスモデルを用いてin vivoでの抗腫瘍効果、オートファジー活性およびp62-xCT系を介した抗酸化システムへの影響を評価する。

When this study was conducted on the sexualization of SCLC and the metabolism of xCT Stem cell-related research on the influence of stem cells and the impact of the disease on the stem cells has been promoted. The results of previous year's research were からp62/SQSTM1がxCT(SLC7A11)を転写レベル、タンパク性レベルの両面から発成させるimportant なタンパク性であること、またオートファジー无生じるとp62/SQSTM1のオートファジThe decomposition and inhibition of ーによるがされ, the quality of レベルでstabilization することが明らかになった. そこでThis year's は, がんstem cells様の性を有するシスプラチンresistant SCLC Cells (SCLC-CPr) are maintained with constant human activity.その results, SCLC-CPr cells were stabilized and acid-resistant and activated by CT were stabilized, and intracellular active acid levels were reduced and the results were positive. The ファジー incomplete state となることで, ポジティブフィードバック's にp 62/SQSTM1 の発成を Increase させていることが明らかとなった.このように Cell のレドックスState によって Adjustment されるConstant オートファジーのSuppression が, がThe xCT-dependent metabolism of cells depends on the induction of metabolism and the metabolism of the cells. Sub-SCLC モデルマウス (RPM マウス) origin of の オ ル ガ ノ イ ド に対 ​​し て p62/SQSTM1 を さ せ た cells を し た. In the future, we will use the acid-resistant sulfonate activation and xCT-dependent metabolic effects of xCT-dependent metabolism in the cells we create. Activation of SCLC-CPr cells and prevention of p62-xCT system damage and explorationたところ, ブルサトールというNRF2, p62 のタンパクquality の stabilization をlift することがpossibleな薬をget した. From now on, I will be using SCLC Maritime The anti-tumor effect of vivo, the active anti-tumor effect of vivo, p62-xCT system, the anti-acidification effect of vivo, the evaluation of the effect of p62-xCT.

项目成果

Novel approach for cancer therapy by simultaneous targeting of xCT-dependent cystine transport and aldehyde dehydrogenase activity

同时靶向 xCT 依赖性胱氨酸转运和乙醛脱氢酶活性的癌症治疗新方法

• 发表时间: 2022
• 作者: 金井 祐太;小瀧 将裕;南 昌平;納田 遼太郎;山﨑 萌子;小林 剛;Osamu Nagano
• 通讯作者: Osamu Nagano

Development of cancer therapy by simultaneous targeting of cystine-glutamate antiporter xCT and aldehyde dehydrogenase

同时靶向胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白 xCT 和乙醛脱氢酶开发癌症治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: 大木駿;北ノ坊誠也;松本悠貴;赤司亜弥子;守田昌哉;保田朋波流;Osamu Nagano
• 通讯作者: Osamu Nagano

がん転移におけるフェロトーシス抵抗性

癌症转移中的铁死亡抵抗

• 发表时间: 2022
• 作者: 石田渓;長竹貴広;國澤純;小林剛;永野修
• 通讯作者: 永野修

シスチントランスポーターxCTとALDHを標的とした新しいがん治療

针对胱氨酸转运蛋白 xCT 和 ALDH 的新癌症疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: Shimono Y;Yanagi H;Watanabe T;Nishimura T;Hayashi T;Okada S;Suzuki M;Kawada K;Minami H;Gotoh N.;永野修
• 通讯作者: 永野修