Development of novel therapies targeting the interaction between tumor cells and their unique microenvironments for hematological malignancies

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造血幹細胞ニッチの構成細胞の１つである間葉系幹細胞は血管を包囲する形で「pericyte」として存在し、多分化能、組織再生能を持つことに加えて、造血幹細胞の維持に必須の因子を多く産生することで、造血幹細胞と間葉系幹細胞の相互作用が骨髄造血を維持するために非常に重要であることが明らかとなっている。更に、加齢にともなう造血機能の低下の原因として、骨髄微小環境の加齢に伴う機能的変化という外的要因が注目されている。マウスモデルを用いた実験で、細胞傷害や加齢は、「ニッチ」を構成する間葉系細胞に炎症性変化を起こすことで、造血器腫瘍発症の母地（造血幹前駆細胞の悪性形質転換やクローン選択を促進する「変異原性微小環境」）を形成する可能性が示唆されている。逆に、白血病細胞が造血幹細胞ニッチを質的に変化させることで、白血病細胞に有利な機能を持つ骨髄微小環境（白血病ニッチ）を形成することも示されている。造血器腫瘍モデルマウスを用いて、「pericyte」と血管内皮細胞(細動脈と骨髄洞)との相互作用がどの様に変化するかを詳細に解析することにより、腫瘍動態に影響を与える因子を特定し、微小環境の修飾による造血器腫瘍制御法を開発することを目的として研究を行っている。これまでに、白血病モデルマウス骨髄の「pericyte」において、特異的に発現が増加する因子を同定することが出来た。また、白血病細胞が概日リズム遺伝子の制御を強く受けている、という2つの特性を踏まえ、概日リズムスクリーニングにより抗白血病作用を持つ化合物を同定している。さらに、この新規化合物の構造を基に、マウス体内でより安定して存在することのできる誘導体の作製にも成功し、マウス白血病もモデルを用いた抗腫瘍効果を確認する実験へ繋ぐことが出来た。