Development of novel therapies targeting the interaction between tumor cells and their unique microenvironments for hematological malignancies

针对血液恶性肿瘤的肿瘤细胞与其独特的微环境之间的相互作用开发新疗法

• 批准号: 21H02950
• 负责人: 国崎 祐哉
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02950/
• 关键词: 腫瘍微小環境; 造血器腫瘍; 骨髄微小環境; 間葉系幹細胞; 造血微小環境; 幹細胞; 微小環境; 概日リズム

造血幹細胞ニッチの構成細胞の１つである間葉系幹細胞は血管を包囲する形で「pericyte」として存在し、多分化能、組織再生能を持つことに加えて、造血幹細胞の維持に必須の因子を多く産生することで、造血幹細胞と間葉系幹細胞の相互作用が骨髄造血を維持するために非常に重要であることが明らかとなっている。更に、加齢にともなう造血機能の低下の原因として、骨髄微小環境の加齢に伴う機能的変化という外的要因が注目されている。マウスモデルを用いた実験で、細胞傷害や加齢は、「ニッチ」を構成する間葉系細胞に炎症性変化を起こすことで、造血器腫瘍発症の母地（造血幹前駆細胞の悪性形質転換やクローン選択を促進する「変異原性微小環境」）を形成する可能性が示唆されている。逆に、白血病細胞が造血幹細胞ニッチを質的に変化させることで、白血病細胞に有利な機能を持つ骨髄微小環境（白血病ニッチ）を形成することも示されている。造血器腫瘍モデルマウスを用いて、「pericyte」と血管内皮細胞(細動脈と骨髄洞)との相互作用がどの様に変化するかを詳細に解析することにより、腫瘍動態に影響を与える因子を特定し、微小環境の修飾による造血器腫瘍制御法を開発することを目的として研究を行っている。これまでに、白血病モデルマウス骨髄の「pericyte」において、特異的に発現が増加する因子を同定することが出来た。また、白血病細胞が概日リズム遺伝子の制御を強く受けている、という2つの特性を踏まえ、概日リズムスクリーニングにより抗白血病作用を持つ化合物を同定している。さらに、この新規化合物の構造を基に、マウス体内でより安定して存在することのできる誘導体の作製にも成功し、マウス白血病もモデルを用いた抗腫瘍効果を確認する実験へ繋ぐことが出来た。

Hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells are composed of cells that contain blood vessels, form pericytes, exist, differentiate, and regenerate tissue. Many factors necessary for the maintenance of hematopoietic stem cells are produced. The interaction between hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells is very important for the maintenance of bone marrow. In addition, the reasons for the decrease of hematopoietic function and the main reasons for the increase of bone microenvironment and the change of function are noted. The possibility of the formation of xenogenic microenvironment, the mother ground of hematopoietic tumor development, is demonstrated by the initiation of inflammatory changes in mesenchymal cells caused by cell injury, increased cell damage, and the promotion of cell selection. In contrast, leukemia cells and hematopoietic stem cells are transformed into cells with favorable functions, and bone microenvironment (leukemia cells) is formed. Hematopoietic tumor control method was developed by analyzing in detail the interaction between pericyte and vascular endothelial cells (arterioles and bone cavities). This is the case with leukemia, which is characterized by increased pericyte and specific development factors. 2. The characteristics of leukemia cells, including the inhibition of leukemic cells and the inhibition of leukemic cells, are determined by the anti-leukemic effect of compounds. In addition, the structure of the new compound was determined based on the stability of the compound in vivo, and the results of the induction of the compound were confirmed.

项目成果

A germinal center-associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL.

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
• 发表时间: 2022-04-12
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Miyawaki, Kohta;Kato, Koji;Sugio, Takeshi;Sasaki, Kensuke;Miyoshi, Hiroaki;Semba, Yuichiro;Kikushige, Yoshikane;Mori, Yasuo;Kunisaki, Yuya;Iwasaki, Hiromi;Miyamoto, Toshihiro;Kuo, Frank C.;Aster, Jon C.;Ohshima, Koichi;Maeda, Takahiro;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

Risk factors for late cytomegalovirus infection after completing letermovir prophylaxis

• DOI: 10.1007/s12185-022-03348-2
• 发表时间: 2022-05-06
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Mori, Yasuo;Harada, Takuya;Miyamoto, Toshihiro
• 通讯作者: Miyamoto, Toshihiro

Optimization of lymphapheresis for manufacturing autologous CAR-T cells

• DOI: 10.1007/s12185-021-03191-x
• 发表时间: 2021-07-17
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Yamanaka, Ikumi;Yamauchi, Takuji;Kunisaki, Yuya
• 通讯作者: Kunisaki, Yuya

Granulocyte collection by polymorphonuclear cell-targeting apheresis with medium-molecular-weight hydroxyethyl starch

使用中等分子量羟乙基淀粉进行多形核细胞靶向分离术收集粒细胞

• DOI: 10.1007/s12185-021-03207-6
• 发表时间: 2021
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Henzan Tomoko;Yamauchi Takuji;Yamanaka Ikumi;Sakoda Teppei;Semba Yuichiro;Hayashi Masayasu;Kikushige Yoshikane;Mishima Hiroyuki;Ishimura Masataka;Koga Yuhki;Miyamoto Toshihiro;Ohga Shouichi;Akashi Koichi;Maeda Takahiro;Kunisaki Yuya
• 通讯作者: Kunisaki Yuya