老化細胞ニッチを標的とした関節リウマチの制御と関節再生戦略の創成

我々は, 関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis; RA)の滑膜で, 有害性老化細胞を中心とした微小環境「老化細胞ニッチ」の形成がRA滑膜炎の真の病態像である可能性に辿り着いた. 本研究では, 1) RA滑膜の老化細胞ニッチを解明する. ついで, 2)老化細胞ニッチの破壊による滑膜炎制御法を確立し, 炎症を抑えた滑膜に3)組織の再生を促すヘルパー老化細胞を誘導することで滑膜を“関節構造の再生の場”へと変容し, 骨・軟骨の再生を促すことで構造的寛解を超えて再び機能する関節の獲得を目指す．　令和3年度はまず、老化細胞ニッチの解明として, RA患者滑膜を採取し，組織学的解析により老化細胞の同定を行った． RA患者滑膜には複数の細胞老化因子を発現する細胞が存在し, 周辺に増殖性の高い細胞の集積を認めた． In vitroにおいても、RA由来の老化細胞の周辺で増殖性の高い細胞が集積し、アポトーシス 抵抗性、MMPなど関節破壊に関連する因子の上昇を認めた．　そのため、令和4年度は、RA患者滑膜の細胞を滑膜組織由来のfibroblast like synoviocytes(FLS)を単離し，老化細胞と非老化細胞の共培養を実施し, 老化細胞ニッチの表現形を解析した. さらに， 公共データベースからRA患者サンプルのSingle cell RNA -seqデータを入手し, 老化細胞ニッチの網羅的解析を行い、そこから老化細胞が形成する細胞間コミュニケーション解析としてCellChatを用いて実施し、シグナルの同定を行った。また、関節リウマチマウスモデルを作成し、滑膜組織の解析を行ったところ、炎症がプライミングされた場合に、老化細胞が増加することがわかってきた。

我々は, 関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis; RA)の滑膜で, 有害性老化細胞を中心とした微小環境「老化細胞ニッチ」の形成がRA滑膜炎の真の病態像である可能性に辿り着いた. 本研究では, 1) RA滑膜の老化細胞ニッチを解明する. ついで, 2)老化細胞ニッチの破壊による滑膜炎制御法を確立し, 炎症を抑えた滑膜に3)組織の再生を促すヘルパー老化細胞を誘導することで滑膜を“関節構造の再生の場”へと変容し, 骨・軟骨の再生を促すことで構造的寛解を超えて再び機能する関節の獲得を目指す．　令和3年度はまず、老化細胞ニッチの解明として, RA患者滑膜を採取し，組織学的解析により老化細胞の同定を行った． RA患者滑膜には複数の細胞老化因子を発現する細胞が存在し, 周辺に増殖性の高い細胞の集積を認めた． In vitroにおいても、RA由来の老化細胞の周辺で増殖性の高い細胞が集積し、アポトーシス 抵抗性、MMPなど関節破壊に関連する因子の上昇を認めた．　そのため、令和4年度は、RA患者滑膜の細胞を滑膜組織由来のfibroblast like synoviocytes(FLS)を単離し，老化細胞と非老化細胞の共培養を実施し, 老化細胞ニッチの表現形を解析した. さらに， 公共データベースからRA患者サンプルのSingle cell RNA -seqデータを入手し, 老化細胞ニッチの網羅的解析を行い、そこから老化細胞が形成する細胞間コミュニケーション解析としてCellChatを用いて実施し、シグナルの同定を行った。また、関節リウマチマウスモデルを作成し、滑膜組織の解析を行ったところ、炎症がプライミングされた場合に、老化細胞が増加することがわかってきた。