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Layilinを中心とした関節リウマチの滑膜増殖機構の解明

以拉伊林为中心阐明类风湿性关节炎滑膜增殖机制

基本信息

批准号：
22K08555
负责人：
加藤智啓
金额：
$ 2.25万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

我々は「Layilinを介したTNF-α誘導性上皮間葉移行（EMT）様変化がRA滑膜細胞の異常増殖の本態である」との仮説を立てた。本研究ではすでに作製しているLayilinノックアウト（-KO）細胞及びヒト滑膜細胞等やLayilinノックイン（-KI）マウスを用いて本仮説を実証することを目指し、Layilinを標的としたRA滑膜増殖抑制治療法の開発につなげたい。In vitroの実験では、Layilinがcyclin-dependent kinase 1 (CDK1)とdynamin-related protein1 (DRP1)の活性化を介して、ミトコンドリア形態を長いチューブ状のfusion型から短い粒状のfission型に変え、細胞の浸潤能を高める可能性を報告している（Tsutiya A, 2021）。これらに加え、ライリンが複数の細胞株で細胞増殖を促進することや（未発表）、LayilinがCDK1の脱リン酸を担うCdc25Cホスファターゼの分解を抑制することを見出した（未発表）。以上のことから、ライリンはCdc25Cの分解を抑制することでCDK1の活性状態を維持し、細胞増殖に寄与する可能性が考えられる。滑膜細胞株について同様の機序があると考えられ現在検討している。In vivoの実験では、CRISPR/Cas9法を用いたLayilin-KIマウス（F0）の作製に着手した。

We propose that Layilin mediates TNF-alpha induced epithelial mesenchymal transition (EMT) and changes the state of abnormal proliferation of RA synovial cells. This study aims to establish a new method for the development of synovial proliferation inhibition therapy for RA, such as layilin (-KO) cells and synovial cells. In vitro, Layilin cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) and dynamin-related protein1 (DRP1) activation are mediated, and the morphology of layilin varies from long to short, granular to fission, and cellular infiltration is highly probable (Tsutiya A, 2021). In addition, it has been shown that protein can promote cell proliferation in multiple cell lines (not shown), and Layilin can play a role in CDK1 decanoic acid and inhibit the decomposition of Cdc25C protein (not shown). The possibility that CDK1 activity could be maintained and cell proliferation could be prevented by inhibiting the decomposition of Cdc25C was examined. Synovial cell lines are isolated from the same cells. In vivo, CRISPR/Cas9 method is used in layilin-KI (F0) production