Layilinを中心とした関節リウマチの滑膜増殖機構の解明

我々は「Layilinを介したTNF-α誘導性上皮間葉移行（EMT）様変化がRA滑膜細胞の異常増殖の本態である」との仮説を立てた。本研究ではすでに作製しているLayilinノックアウト（-KO）細胞及びヒト滑膜細胞等やLayilinノックイン（-KI）マウスを用いて本仮説を実証することを目指し、Layilinを標的としたRA滑膜増殖抑制治療法の開発につなげたい。In vitroの実験では、Layilinがcyclin-dependent kinase 1 (CDK1)とdynamin-related protein1 (DRP1)の活性化を介して、ミトコンドリア形態を長いチューブ状のfusion型から短い粒状のfission型に変え、細胞の浸潤能を高める可能性を報告している（Tsutiya A, 2021）。これらに加え、ライリンが複数の細胞株で細胞増殖を促進することや（未発表）、LayilinがCDK1の脱リン酸を担うCdc25Cホスファターゼの分解を抑制することを見出した（未発表）。以上のことから、ライリンはCdc25Cの分解を抑制することでCDK1の活性状態を維持し、細胞増殖に寄与する可能性が考えられる。滑膜細胞株について同様の機序があると考えられ現在検討している。In vivoの実験では、CRISPR/Cas9法を用いたLayilin-KIマウス（F0）の作製に着手した。

我々は「Layilinを介したTNF-α誘導性上皮間葉移行（EMT）様変化がRA滑膜細胞の異常増殖の本態である」との仮説を立てた。本研究ではすでに作製しているLayilinノックアウト（-KO）細胞及びヒト滑膜細胞等やLayilinノックイン（-KI）マウスを用いて本仮説を実証することを目指し、Layilinを標的としたRA滑膜増殖抑制治療法の開発につなげたい。In vitroの実験では、Layilinがcyclin-dependent kinase 1 (CDK1)とdynamin-related protein1 (DRP1)の活性化を介して、ミトコンドリア形態を長いチューブ状のfusion型から短い粒状のfission型に変え、細胞の浸潤能を高める可能性を報告している（Tsutiya A, 2021）。これらに加え、ライリンが複数の細胞株で細胞増殖を促進することや（未発表）、LayilinがCDK1の脱リン酸を担うCdc25Cホスファターゼの分解を抑制することを見出した（未発表）。以上のことから、ライリンはCdc25Cの分解を抑制することでCDK1の活性状態を維持し、細胞増殖に寄与する可能性が考えられる。滑膜細胞株について同様の機序があると考えられ現在検討している。In vivoの実験では、CRISPR/Cas9法を用いたLayilin-KIマウス（F0）の作製に着手した。