Molecular mechanisms and target molecules associated with progression and treatment resistance of urologic cancers associated with microbiome alterations by diet and obesity

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脂肪代謝のキー遺伝子であるFABP4（Fatty acid binding protein 4）のKOマウスと前立腺癌を発症するTRAMPマウスを高配し、FABP3(-)/TRAMPマウスの系を樹立した。　この系のマウスは高率に浸潤性前立腺癌を発症することを観察している。現在、この系に高脂肪食、低脂肪食を与え、腸内細菌を解析、前立腺癌の進展度、腫瘍微少環境の網羅的遺伝子発現解析、蛋白網羅的解析などを行っている。別に、Pb-Cre+ PtenloxP/loxP前立腺特異的PtenKOマウスモデルにおいて、fish oil投与と比較してLard oil（飽和脂肪酸とモノ不飽和脂肪酸が豊富）投与マウス（SMFA）では前立腺進展が有意に認められた。さたに腸内細菌叢は両群のマウスで大きく違った。　腸内細菌のLactobacillaleが前立腺癌進展に関与していることが示唆された。また、マウス前立腺癌のsphingosine 1-phosphate receptor 2の発現も前立腺癌進展やLactobacillales量と関連があることを示した。SMFA食餌による前立腺癌進展には腸内細菌叢の変化や脂肪代謝に関与する遺伝子発現変化が関与していることを示した（Int. J. Mol. Sci. 2022,発表）。別の実験系として、前立腺癌LNCaPのXenograftモデルにおいて、高脂肪食と低脂肪食を与えたマウスでは有意に高脂肪食の前立腺癌Xenograftが大きく成長したが、高脂肪食下の前立腺癌進展にはPI3K/AKT経路の重要因子であるPIP3の変化やFASNの亢進が関与していることを示した（Cancer Comm 2021, 発表）。これまで高脂肪食、肥満と腸内細菌叢の変化、それに伴う泌尿器癌進展のメカニズムを前立腺癌マウスモデルで証明できた。