遺伝子多型解析と動物モデルによる進行泌尿器癌の分子マーカーと標的分子の探索

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本研究の目的は泌尿器癌の中でも難治な転移を有する前立腺癌と膀胱筋層に浸潤した進行膀胱癌に注目し、臨床経過を反映する遺伝子多型を探索し、その多型の機能解析とともに、部分的ノックアウトや導入マウスの作成し、遺伝子多型の生物学的検討と共に、化学予防(chemoprevention)を目指したモデルを作成を試みることである。前立腺癌に関しては、現在までTGF-β、5α-reductase(SRD5A2)、LPLなどの遺伝子多型が前立腺癌の発症に、CYP11A1(SCC)やIGFBP-3の遺伝子多型がその進展に関与していることを示し、発表した。さらに我々は多施設共同研究として、転移のある前立腺癌患者(N=120以上)の予後と現在まで調べた13遺伝子の多型との関係を調べた。その結果、IGF-1やCYP19の繰り返し多型が有転移症例の予後と有意に相関し独立した予後因子となることを見出した(J Clin Oncology,印刷中)。いっぽう前立腺癌細胞LNCaPのxenograftモデルを用いて、高脂肪食摂取のLNCaPへの増殖の影響をマイクロアレイを用いて調べた。結果IGF-1RやLPL遺伝子など、数十の発現レベルに有意な差をみとめる遺伝子を同定した。さらに、これらの遺伝子の機能解析とともに遺伝子多型や分子マーカーとしての妥当性を検討した。膀胱癌に関しては尿路上皮特異的PTENノックアウトマウスに膀胱癌が好発することを見出し、さらに変異原投与による膀胱癌発生の有意な違いがあることを観察した。現在PTENの膀胱癌進展における機能解析を行っているが、今後PTENの遺伝子多型が実際のヒト膀胱癌に関与しているかを検討する予定である。いっぽう膀胱全摘患者を対象にp53関連遺伝子のPIG3や血管新生に関する、HIF-1α遺伝子多型が膀胱癌の予後に有意に影響することを示し、報告した。