頭蓋冠幹細胞ニッチと骨修復時のメカノシグナルによる細胞動態制御

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マウス頭蓋冠欠損モデルを用いて、bone morphogenetic protein 2(BMP2)にfibroblast growth factor 18 (FGF18)を追加した際の骨修復の安定性のメカニズムを検討した。修復が開始する時期の組織において、抗炎症性サイトカインの発現とともに組織修復性のタイプ2マクロファージの浸潤を示唆する遺伝子発現が得られた。マクロファージを除去するclodronateを作用させた骨欠損モデルでは、BMP2/FGF18の適用で修復率が有意に低下した。骨髄細胞を分離してFGF18を作用させるとタイプ2マクロファージの極性化が促進された。この作用は、FGF18のマクロファージへの直接作用ではなく、骨髄間質細胞を介したものであった。FGF18を骨髄間質細胞に作用させた際に発現が上昇する分子を解析したところ、Ccl2を含むマクロファージの極性化や遊走などに関係するCC chemokine family遺伝子であった。これから、BMP2による骨修復誘導の際にFGF18を追加することで、CCLファミリーの発現上昇が起き、タイプ2マクロファージの極性化が活性化されて骨修復が促進されることが示唆された。中でもCCL2はタイプ2マクロファージへの極性化を誘導することが報告されており、骨欠損後のBMP2/FGF18を適用でCcl2の発現はmRNAレベルで上昇していた。また、CCL2の受容体をコードするCcr2遺伝子を欠失するマウスを用いて頭蓋冠骨欠損モデルにBMP2/FGF18を適用したところ、マクロファージ除去マウスにおけるBMP2/FGF18適用による骨修復と同等であった。