骨破壊腫瘍進展と骨病変形成における細胞内情報伝達系の恒常的活性化機構の解明と制御

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本研究では、腫瘍細胞内あるいは腫瘍微小環境側の破骨細胞や骨髄間質細胞での様々な細胞内情報伝達系の恒常的な活性化機構の解明を目的としている。申請者は、セリン、スレオニンフォスファターゼであるPP2Aの内因性阻害因子であるCIP2Aに着目し、CIP2AによるPP2A活性の低下が腫瘍進展や骨病変形成に関わっていることを見出した。今年度は、以下の結果を見出した。①　共同研究先である徳島大学医学部血液・内分泌代謝内科学分野で、CIP2Aの発現レベルを患者検体から作成した組織アレイを用いて染色を行った。その結果、患者骨髄腫細胞はCIP2Aを高発現していることが明らかとなった。②　腫瘍細胞内のCIP2Aの発現制御にはTAK1が関わっていることが明らかとなった。in vivoにおいても、担癌マウスにTAK1阻害剤を投与したところ、腫瘍細胞のCIP2A発現レベルが減弱した。③　破骨細胞において、RANKLはCIP2Aの転写因子であるELK1のリン酸化を惹起し、CIP2Aの発現を誘導することが明らかとなった。また、CIP2Aの抑制は破骨細胞分化を顕著に抑制したことから、CIP2Aは破骨細胞分化に重要な役割を演じていることが示唆された。