機能ゲノミクス解析とハイスループット解析を用いた線維性異形成症新規治療法開発

GNASは、骨分化においても重要な役割を果たしています。Hedgehogシグナル伝達経路は、骨分化に必要なシグナル伝達経路のひとつであり、GNASはこのシグナル伝達に関与することが報告されています。具体的には、GNASはHedgehogシグナル伝達経路において、G蛋白質結合受容体のアデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内のcAMP（環状AMP）レベルを上昇させることで、骨形成細胞の分化や増殖を促進すると考えられています。したがって、GNASの異常は、骨分化に重要なシグナル伝達経路であるHedgehogシグナル伝達経路を阻害することがあり、骨異形成や骨代謝異常などの疾患の原因となる可能性があります。しかし、GNASがHedgehogシグナル伝達にどのように関与しているかは、不明な点が多い。我々は　Hedgehog過剰を特徴とするGorlin症候群iPSと　GNAS過剰を引きおこるGNASR201H変異iPS細胞を作製した。本iPS細胞を用いて　Hedgehog関連遺伝子群との相関を検討し、GNAS遺伝子活性化機構はHedgehog経路に対し抑制的に　一方　Hedgehog関連遺伝子経路はGNAS活性化機構に抑制的に働くことが明らかとなった。そのため　GNAS遺伝子活性化機構を制御するため　Hedgehog経路を活性化することにより骨異形成症発症を抑制することが可能となり　本疾患薬物治療法の可能性を検討し　ＧＮＡＳ活性化マウスを用いた薬物効果判定を行っている。GNAS遺伝子活性化機構に対するHedghog活性化因子の検討では　すでにGNASR201H iPS細胞から骨芽細胞分化誘導実験において骨芽細胞石灰化の促進効果が認められている。　一方Hedgehog活性化因子においては　発癌を誘発する可能性を鑑み　Gli1あるいは　Gli2の抑制との併用実験も検討し、より細胞増殖を抑制する経路の検討　あるいは局所投与による全身性の発癌作用を抑制する検討を行う

GNASは、骨分化においても重要な役割を果たしています。Hedgehogシグナル伝達経路は、骨分化に必要なシグナル伝達経路のひとつであり、GNASはこのシグナル伝達に関与することが報告されています。具体的には、GNASはHedgehogシグナル伝達経路において、G蛋白質結合受容体のアデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内のcAMP（環状AMP）レベルを上昇させることで、骨形成細胞の分化や増殖を促進すると考えられています。したがって、GNASの異常は、骨分化に重要なシグナル伝達経路であるHedgehogシグナル伝達経路を阻害することがあり、骨異形成や骨代謝異常などの疾患の原因となる可能性があります。しかし、GNASがHedgehogシグナル伝達にどのように関与しているかは、不明な点が多い。我々は　Hedgehog過剰を特徴とするGorlin症候群iPSと　GNAS過剰を引きおこるGNASR201H変異iPS細胞を作製した。本iPS細胞を用いて　Hedgehog関連遺伝子群との相関を検討し、GNAS遺伝子活性化機構はHedgehog経路に対し抑制的に　一方　Hedgehog関連遺伝子経路はGNAS活性化機構に抑制的に働くことが明らかとなった。そのため　GNAS遺伝子活性化機構を制御するため　Hedgehog経路を活性化することにより骨異形成症発症を抑制することが可能となり　本疾患薬物治療法の可能性を検討し　ＧＮＡＳ活性化マウスを用いた薬物効果判定を行っている。GNAS遺伝子活性化機構に対するHedghog活性化因子の検討では　すでにGNASR201H iPS細胞から骨芽細胞分化誘導実験において骨芽細胞石灰化の促進効果が認められている。　一方Hedgehog活性化因子においては　発癌を誘発する可能性を鑑み　Gli1あるいは　Gli2の抑制との併用実験も検討し、より細胞増殖を抑制する経路の検討　あるいは局所投与による全身性の発癌作用を抑制する検討を行う