機能ゲノミクス解析とハイスループット解析を用いた線維性異形成症新規治療法開発

利用功能基因组学和高通量分析开发纤维化不典型增生的新疗法

• 批准号: 21H03146
• 负责人: 東 俊文
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Tokyo Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03146/
• 关键词: iPS細胞; GNAS; 骨芽細胞分化; Hedghog; 骨異形成症; 線維化; 骨芽細胞; 線維性骨異形成症; 遺伝性稀少疾患; 骨芽細胞分化誘導; FGFG2; McCuneAlbright 症候群; シングルセル解析; ゴーリン症候群

GNASは、骨分化においても重要な役割を果たしています。Hedgehogシグナル伝達経路は、骨分化に必要なシグナル伝達経路のひとつであり、GNASはこのシグナル伝達に関与することが報告されています。具体的には、GNASはHedgehogシグナル伝達経路において、G蛋白質結合受容体のアデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内のcAMP（環状AMP）レベルを上昇させることで、骨形成細胞の分化や増殖を促進すると考えられています。したがって、GNASの異常は、骨分化に重要なシグナル伝達経路であるHedgehogシグナル伝達経路を阻害することがあり、骨異形成や骨代謝異常などの疾患の原因となる可能性があります。しかし、GNASがHedgehogシグナル伝達にどのように関与しているかは、不明な点が多い。我々は　Hedgehog過剰を特徴とするGorlin症候群iPSと　GNAS過剰を引きおこるGNASR201H変異iPS細胞を作製した。本iPS細胞を用いて　Hedgehog関連遺伝子群との相関を検討し、GNAS遺伝子活性化機構はHedgehog経路に対し抑制的に　一方　Hedgehog関連遺伝子経路はGNAS活性化機構に抑制的に働くことが明らかとなった。そのため　GNAS遺伝子活性化機構を制御するため　Hedgehog経路を活性化することにより骨異形成症発症を抑制することが可能となり　本疾患薬物治療法の可能性を検討し　ＧＮＡＳ活性化マウスを用いた薬物効果判定を行っている。GNAS遺伝子活性化機構に対するHedghog活性化因子の検討では　すでにGNASR201H iPS細胞から骨芽細胞分化誘導実験において骨芽細胞石灰化の促進効果が認められている。　一方Hedgehog活性化因子においては　発癌を誘発する可能性を鑑み　Gli1あるいは　Gli2の抑制との併用実験も検討し、より細胞増殖を抑制する経路の検討　あるいは局所投与による全身性の発癌作用を抑制する検討を行う

GNAS て, bone differentiation にお にお て て な important な work を fruit た て て ます ます ます. Hedgehog シ グ ナ ル 伝 は 経 road, bone differentiation に necessary な シ グ ナ ル 伝 da 経 road の ひ と つ で あ り, GNAS は こ の シ グ ナ ル 伝 da に masato and す る こ と が report さ れ て い ま す. Specific に は, GNAS は Hedgehog シ グ ナ ル 伝 da 経 road に お い て, G protein combined by let の ア デ ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ を stimulation し, intracellular の cAMP (cyclic AMP) レ ベ ル を rise さ せ る こ と で, bone forming cells の や raised colonization を promote す る と exam え ら れ て い ま す. Abnormal し た が っ て, GNAS の は, bone differentiation に important な シ グ ナ ル 伝 da 経 road で あ る Hedgehog シ グ ナ ル 伝 da 経 road を resistance against す る こ と が あ り, ectopic bone formation や bone metabolic abnormalities な ど の の disease causes と な る possibility が あ り ま す. し か し, GNAS が Hedgehog シ グ ナ ル 伝 da に ど の よ う に masato and し て い る か は, unknown な が い more. I 々 は Hedgehog before turning を, 徴 と す る Gorlin syndrome iPS と GNAS before turning を lead き お こ る GNASR201H - different iPS cells を cropping し た. This iPS cells を い て Hedgehog masato even heritage 伝 subgroup と の phase masato を beg し 検, GNAS but 伝 activeness institutions は Hedgehog 経 road に し inhibition of seaborne に one Hedgehog masato even heritage 伝 経 road son は GNAS activeness agencies に inhibit に 働 く こ と が Ming ら か と な っ た. そ の た め GNAS posthumous son 伝 activeness institutions を suppression す る た め Hedgehog 経 road を activeness す る こ と に よ り ectopic bone formation disease 発 disease を inhibit す る こ と が may と な り 薬 content this disease therapy の possibility を beg し 検 GNAS activeness マ ウ ス を with い た 薬 things unseen fruit line judge を っ て い る. GNAS posthumous son 伝 activeness institutions に す seaborne る Hedghog activation factor の beg で 検 は す で に GNASR201H iPS cells か ら bone bud differentiation inducing be 験 に お い て bud cells bone calcification の promote unseen fruit が recognize め ら れ て い る. A Hedgehog activation factor に お い て は を 発 carcinoma induced 発 す る possibility を guide み Gli1 あ る い は Gli2 の inhibit と の and be 験 も beg し 検, よ り を inhibit cell raised colonization す る の 経 road beg あ 検 る い は bureau cast with に よ る systemic の 発 carcinoma を restrain す る う beg を 検 line

项目成果

骨芽細胞RUnx2 は核膜タンパク質発現制御を通じて核形態および骨芽細胞分化を制御する。

成骨细胞RUnx2通过调节核膜蛋白表达来控制核形态和成骨细胞分化。

• 发表时间: 2021
• 作者: 東 俊文;齋藤暁子;中村貴
• 通讯作者: 中村貴

Induced pluripotent stem cells from homozygous Runx2-deficient mice show poor response to vitamin D during osteoblastic differentiation

• DOI: 10.1007/s00795-022-00317-w
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: Medical Molecular Morphology
• 影响因子: 1.8
• 作者: H. Aoki;E. Suzuki;Takashi Nakamura;Shoko Onodera;A. Saito;M. Ohtaka;M. Nakanishi;K. Nishimura;Atsushi Saito;Toshifumi Azuma

Effects of KnockOut Serum Replacement on Differentiation of Mouse-Induced Pluripotent Stem Cells into Odontoblasts

• DOI: 10.2209/tdcpublication.2021-0042
• 发表时间: 2022-01-01
• 期刊: BULLETIN OF TOKYO DENTAL COLLEGE
• 影响因子: 0.5
• 作者: Furukawa, Yuki;Odashima, Ayano;Azuma, Toshifumi
• 通讯作者: Azuma, Toshifumi

Gorlin症候群患者由来iPS細胞の上皮細胞分化誘導と紫外線照射時の反応

Gorlin 综合征患者来源的 iPS 细胞上皮细胞分化的诱导以及对紫外线照射的反应

• 发表时间: 2021
• 作者: 松居宏樹;森田奈那,小野寺晶子,中村ゆり子,長谷川大悟,渡邊豪士,秀島樹,髙橋慎一,野村武史,松浦信幸,東俊文
• 通讯作者: 森田奈那,小野寺晶子,中村ゆり子,長谷川大悟,渡邊豪士,秀島樹,髙橋慎一,野村武史,松浦信幸,東俊文

Development of a targeted gene panel for the diagnosis of Gorlin syndrome

• DOI: 10.1016/j.ijom.2022.03.054
• 发表时间: 2022-10-31
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Nakamura，Y.;Onodera，S.;Azuma，T.
• 通讯作者: Azuma，T.