がん抑制遺伝子PHLDA3の抗がん剤性心機能障害に対する生理作用の解明

阐明抑癌基因PHLDA3对抗癌药物引起的心功能障碍的生理作用

• 批准号: 22K06849
• 负责人: 野中 美希
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06849/
• 关键词: PHLDA3; がん抑制遺伝子; がん治療関連心機能障害; 腫瘍循環器学

近年、がん治療において遺伝子情報に基づいた個別化治療が進んでいる。がん抑制遺伝子であるp53は、多くのがん腫において機能不全を起こしていることが知られているが、一方で心不全、がん治療関連心機能障害（CTRCD）、心筋梗塞、虚血再灌流障害時に発現が上昇することが報告されている。Akt抑制因子をコードする新規がん抑制遺伝子PHLDA3はp53の標的遺伝子であり、p53により非常に強く発現誘導される一方、PHLDA3による心機能への影響は明らかになっていない。そこで本研究では、CTRCDを起こす代表的な薬剤ドキソルビシン（DOX）を用いて、PHLDA3の心機能に対する役割について検討を行った。10週齢のPHLDA3 WTマウスとKOマウスにDOX12.5 mg/kgを1回投与後、1週間観察を行い心エコーおよび生化学的解析により心機能を評価した。PHLDA3 WTマウスではDOX投与により心重量が有意に低下していた。一方、KOマウスでは心重量の低下を抑制する結果が得られた。また、qRT-PCRによる心筋のBNP発現量は、DOX投与を行ったKOマウスではWTに比べ発現量が抑制された。さらに、心不全時に発現量が増加することが知られるβミオシンヘビーチェーンについても検討を行ったところ、DOX投与によりWT、KOどちらも発現上昇が認められたが、KOマウスの発現量はWTに比べ有意に抑制されていた。さらに左室駆出率（LVEF）についてもKOマウスはWTに比べ、DOXによるLVEFの低下を抑制することが明らかとなった。以上の結果からDOX誘発性心機能障害に対しては、がん抑制遺伝子PHLDA3の遺伝子欠損が心毒性を軽減する可能性が示唆された。現在PHLDA3遺伝子欠損によるDOX心毒性軽減効果のメカニズムについてさらに解析を進めており、心筋のRNAseqによる解析を行っている。

Treatment in recent years, が ん に お い て heritage 伝 son intelligence に base づ い た individualized treatment が into ん で い る. が ん inhibit heritage 伝 son で あ る p53 は, multiple く の が ん swollen に お い て insufficiency を up こ し て い る こ と が know ら れ て い る が, one party で heart insufficiency, が ん treatment masato defiled function handicap (CTRCD), heart muscle infarction, virtual when blood perfusion handicap of again に 発 now rising が す る こ と が report さ れ て い る. Akt inhibitors を コ ー ド す る new rules が ん inhibit heritage 伝 son PHLDA3 は p53 の mark heritage 伝 son で あ り, p53 に よ り very strong に く 発 now induced さ れ る side, PHLDA3 に よ る heart function へ の influence は Ming ら か に な っ て い な い. そ こ で this study で は, CTRCD を up こ す represent な 薬 tonic ド キ ソ ル ビ シ ン (DOX) を い て, PHLDA3 の heart function に す seaborne る service cut に つ い て 検 line for を っ た. 10 weeks 齢 の PHLDA3 WT マ ウ ス と KO マ ウ ス に DOX12.5 mg/kg を 観 between 1, 1 weeks after backing up and examine を line い heart エ コ ー お よ び biochemical analytical に よ り を heart function evaluation 価 し た. PHLDA3 WT ウスで, when administered to によ によ, the heart weight が is intentionally に low, and the <s:1> て て た た is た. One side, KO を ウスで ウスで cardiac weight mass is lower を to suppress する results が to られた. ま た, qRT PCR に よ る heart muscle の BNP 発 now は, DOX cast with を っ た KO マ ウ ス で は WT に than べ 発 now quantity が inhibit さ れ た. さ ら に, the heart not full-time に 発 now quantity が raised す る こ と が know ら れ る beta ミ オ シ ン ヘ ビ ー チ ェ ー ン に つ い て も 検 line for を っ た と こ ろ, DOX cast and に よ り WT, KO ど ち ら も 発 now rising が recognize め ら れ た が, KO マ ウ ス の 発 now quantity は WT に than べ intentionally に inhibit さ れ て い た. さ ら に (LVEF), left ventricular 駆 rate に つ い て も KO マ ウ ス は WT に than べ, DOX に よ る low LVEF の を inhibit す る こ と が Ming ら か と な っ た. の above results か ら DOX 発 sex heart function handicap of lure に し seaborne て は, が ん inhibit heritage 伝 son PHLDA3 の heritage 伝 son owe loss が heart toxicity を 軽 minus す が る possibility in stopping さ れ た. Now PHLDA3 heritage 伝 son owe loss に よ る DOX heart toxicity 軽 sharper reduction fruit の メ カ ニ ズ ム に つ い て さ ら に parsing を into め て お り, heart muscle の RNAseq に よ る parsing line を っ て い る.

项目成果

新規エンドセリンA受容体拮抗薬はオピオイド製剤の長期使用で起こる鎮痛耐性および鎮痛減弱作用を解除する．

一种新型内皮素 A 受体拮抗剂可缓解长期使用阿片类药物引起的镇痛耐受和镇痛减弱。

• 发表时间: 2022
• 作者: 大島佳織;野中美希;黒田唯;宮野加奈子;高柳広;上園保仁．
• 通讯作者: 上園保仁．

漢方薬「加味帰脾湯」によるTREK -1 K+チャネル阻害を介したオキシトシンニューロン活性化の可能性．

中草药“Kamikihito”通过 TREK -1 K+ 通道抑制激活催产素神经元的可能性。

• 发表时间: 2022
• 作者: 室伏美佳;坂本雅裕;吉田有輝;野中美希;宮野加奈子;相磯沙耶花;浦明日香;吉田遥香;藤井秀明;上園保仁．
• 通讯作者: 上園保仁．

がん治療関連心血管疾患に対する治療法確立を目指して－腫瘍循環器学の発展とこれから－

旨在建立癌症治疗相关心血管疾病的治疗方法 - 肿瘤心脏病学的发展和未来 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 野中美希;上野 晋;細田洋司;上園保仁
• 通讯作者: 上園保仁

κオピオイド受容体作動薬ナルフラフィン誘導体の細胞内シグナル活性の評価；Gタンパク質およびβアレスチンを介した経路の選択性に着目して

κ-阿片受体激动剂纳芙拉芬衍生物的细胞内信号活性评估，重点关注G蛋白和β-arrestin介导的通路选择性

• 发表时间: 2022
• 作者: 山口政広;宮野加奈子;根本徹;原田幸昌;今出慧海;野村俊宗;唐澤佑輔;大島佳織;上園瑛子;小松茜;平山重人;藤井秀明;山口敬介;井関雅子;上園保仁;林田眞和
• 通讯作者: 林田眞和

オピオイドμ/δヘテロダイマーに対する新規モルヒナン誘導体の活性評価 ー副作用及び鎮痛耐性の少ない新規鎮痛薬の開発を目指してー

新型吗啡喃衍生物对阿片类μ/δ异二聚体的活性评价 - 旨在开发副作用少、镇痛耐受性好的新型镇痛药 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉田遥香;山田大航;稲垣美紅;野中美希;宮野加奈子;平山重人;浦明日香;相磯沙耶花;室伏美佳;藤井秀明;上園保仁．
• 通讯作者: 上園保仁．