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悪性骨軟部腫瘍細胞に対する腫瘍選択的融解アデノウイルスと抗PD-1抗体の併用効果

肿瘤选择性裂解腺病毒和抗PD-1抗体对恶性骨和软组织肿瘤细胞的联合作用

基本信息

批准号：
19K16835
负责人：
望月雄介
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、抗PD-1抗体をはじめとした免疫チェックポイント阻害剤は、大幅に生存期間の延長を期待できる治療薬として近年一躍脚光を浴びるようになっている。しかし癌種により有効性が異なり、骨肉腫に対し抗PD-1抗体を投与した場合、明確な有効性は報告されていない。本研究では、腫瘍選択的融解アデノウイルス製剤であるテロメライシンと、免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体との併用効果に関して、マウスの骨軟部腫瘍細胞株を用いて解析を行い、その有効性と有望性を検討した。テロメライシンはマウス骨肉腫細胞の生存率を有意に抑制し、アポトーシスやオートファジーを誘導した。さらに、免疫原性細胞死のマーカーであるATPやHMGB1の放出も有意に増加した。以上より、テロメライシンに感染することでアポトーシスとオートファジーが誘導され、免疫原性細胞死を生じることで抗腫瘍免疫を活性化する可能性が示唆された。次に、皮下腫瘍動物モデルを用いて抗PD-1抗体とウイルス療法の併用効果を検討した。マウス骨肉腫細胞で皮下腫瘍を作成し、テロメライシンを腫瘍内投与、マウス用抗PD-1抗体を腹腔内投与した。抗PD-1抗体とテロメライシンの併用療法は、抗PD-1抗体単独群に比べて有意に腫瘍体積の増加を抑制した。さらに腫瘍内のCD8陽性T細胞数を評価したところ、テロメライシン投与群や抗PD-1抗体とテロメライシン併用群で腫瘍内のCD8陽性T細胞数が有意に増加した。これらの結果から骨肉腫細胞にテロメライシンを感染させることで免疫原性細胞死が誘導され、細胞内に浸潤するCD8陽性T細胞が有意に増加し、抗PD-1抗体の治療効果を増強することが示唆された。抗PD-1抗体と腫瘍融解ウイルスを用いた複合免疫療法は、骨肉腫に対する抗PD-1抗体の治療効果を増強する有望な治療戦略となることが期待される。

In recent years, anti-PD-1 antibodies have been used to inhibit immune response and to significantly prolong survival. In the case of cancer, there is a difference in the nature of the tumor, and in the case of anti-PD-1 antibodies, there is a clear difference in the nature of the tumor. This study investigated the efficacy and potential of anti-PD-1 antibodies in combination with tumor suppressor and tumor suppressor. The survival rate of osteoma cells was intentionally suppressed. The release of HMGB1 was intentionally increased. The above results indicate the possibility of induction, immunogenicity and activation of anti-tumor immunity. In addition, the use of anti-PD-1 antibodies in subcutaneous tumors and their combination therapy is discussed. The tumor cells were injected intraperitoneally with anti-PD-1 antibodies. Anti-PD-1 antibody and anti-PD-1 antibody combination therapy inhibited the increase in tumor volume compared with the intentional increase in tumor volume. The number of CD8 positive T cells in the tumor was significantly increased after administration of anti-PD-1 antibody and combination therapy. These results include induction of immunogenic cell death, intentional increase in intracellular infiltration of CD8-positive T cells, and increased therapeutic efficacy of anti-PD-1 antibodies. Anti-PD-1 antibodies are expected to enhance the efficacy of anti-PD-1 antibodies in the treatment of osteosarcoma.