筋強直性ジストロフィーのCTGリピートが多因子細胞内システムに及ぼす影響の追究

筋強直性ジストロフィー(DM)の遺伝子変異は3'側非翻訳領域にあり、通常の優性遺伝病に対する概念では説明できない。我々は、伸長したCTGリピートがmRNAレベルで新たな機能を獲得し、DM発症につながる可能性について追究しており、ゲノム資源を有効利用することでDMの分子機構に迫ることを目的としている。発症機構のひとつに、細胞内にはCTGリピート(RNAではCUGリピート)に結合する蛋白質(CUG binding protein,CUG-BP)が存在しており、これが伸長したCUGリピートに結合することで、細胞内システムの異常が起こる可能性がある。我々が酵母Three hybrid systemを用いた研究では、確かにCUG-BPはCUGトリプレット・リピートに結合することが示された。しかし、CUG-BPの結合能はCUGリピートよりもUG二塩基繰り返し配列に対する方が高いという結果も同時に得られた。データベース検索の結果では、TG二塩基配列はゲノム中に非常に多く存在しているが、それに比べ、長いCTG配列を持つ遺伝子はそれほど多くないようである。よってこの結果はCUG-BPの信憑性を疑うものというよりは、通常はUGリピートを持つ種々の遺伝子に作用しているCUG-BPが、DM患者においては長いCUG配列にも結合することで、細胞内の供給バランスが崩れることを示唆する可能性を持つ。また、CUG-BP以外にCUGトリプレット・リピートに結合する他の蛋白質(EXP)の存在も報告されている。現在では、CUG-BPと共に、EXPでも同様なThree hybrid解析を行い、両者の生理機能追究を同時に進めている。

筋強直性ジストロフィー(DM)の遺伝子変異は3'側非翻訳領域にあり、通常の優性遺伝病に対する概念では説明できない。我々は、伸長したCTGリピートがmRNAレベルで新たな機能を獲得し、DM発症につながる可能性について追究しており、ゲノム資源を有効利用することでDMの分子機構に迫ることを目的としている。発症機構のひとつに、細胞内にはCTGリピート(RNAではCUGリピート)に結合する蛋白質(CUG binding protein,CUG-BP)が存在しており、これが伸長したCUGリピートに結合することで、細胞内システムの異常が起こる可能性がある。我々が酵母Three hybrid systemを用いた研究では、確かにCUG-BPはCUGトリプレット・リピートに結合することが示された。しかし、CUG-BPの結合能はCUGリピートよりもUG二塩基繰り返し配列に対する方が高いという結果も同時に得られた。データベース検索の結果では、TG二塩基配列はゲノム中に非常に多く存在しているが、それに比べ、長いCTG配列を持つ遺伝子はそれほど多くないようである。よってこの結果はCUG-BPの信憑性を疑うものというよりは、通常はUGリピートを持つ種々の遺伝子に作用しているCUG-BPが、DM患者においては長いCUG配列にも結合することで、細胞内の供給バランスが崩れることを示唆する可能性を持つ。また、CUG-BP以外にCUGトリプレット・リピートに結合する他の蛋白質(EXP)の存在も報告されている。現在では、CUG-BPと共に、EXPでも同様なThree hybrid解析を行い、両者の生理機能追究を同時に進めている。