Functional analysis of FOXQ1 in the metaplastic differentiation of breast cancer cells

FOXQ1在乳腺癌细胞化生分化中的功能分析

• 批准号: 19K23898
• 负责人: 吉田 剛
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-08-30 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K23898/
• 关键词: 腫瘍随伴性線維芽細胞; トリプルネガティブ乳癌; 化生癌; フォークヘッド転写因子; FOXQ1; 扁平上皮マーカー; TGF-β; SDF-1; 治療抵抗性; 腫瘍微小環境; 化生乳癌; 扁平上皮癌; スフェロイド

主に腫瘍随伴性線維芽細胞（cancer-associated fibroblasts: CAF）から構成される腫瘍微小環境が乳癌細胞の分化にどのように寄与しているのか検証を行った。乳癌はエストロゲン受容体・プロゲステロン受容体・チロシンキナーゼHER2の発現の有無によって分類される。その中でも難治性で扁平上皮様分化を呈する化生癌（metaplastic carcinoma）とその微小環境との相互作用に関してはほとんど報告が無いのが実情である。注目すべきことに、転移能の高いトリプルネガティブ乳癌（triple negative breast cancer: TNBC）では転移能の低い乳癌と比較して、ケラチノサイトで特異的に発現している遺伝子群の転写レベルが高かった。また、申請者が着目しているフォークヘッド転写因子FOXQ1の発現が高転移能の乳癌で約5倍高いことが証明された。TNBCにおいてFOXQ1を過剰発現させると扁平上皮マーカーの発現が顕著に増加した。逆にFOXQ1の発現をsi-RNAで抑制すると、扁平上皮マーカーの発現が有意に低下した。腫瘍微小環境には様々なサイトカイン・ケモカイン・成長因子が存在しているが、その中でもCAFから分泌されるTGF-βおよびstromal cell-derived factor 1（SDF-1）が代表的である。そこでTNBC細胞をリコンビナントのTGF-βおよびSDF-1で処理してFOXQ1の発現を定量RT-PCRで検証したところ、濃度依存的かつ時間依存的に増強していた。興味深いことに、TGF-βとSDF-1はFOXQ1の発現増加において相乗的に作用していることが明らかとなった。以上の所見から、CAFのパラクライン的作用がTNBCの一種である化生癌の扁平上皮様分化を促進している可能性が強く示唆された。

Cancer-associated fibroblasts (CAF) form the micro-environment of breast cancer cells, and the differentiation process of breast cancer cells takes place in the micro-environment. Breast cancer is the most common form of cancer. The relationship between metaplastic carcinoma and microenvironment interaction in the development of refractory squamous cell carcinoma is reported. Note that triple negative breast cancer (TNBC) has a high level of migration energy and a low level of migration energy compared to triple negative breast cancer (TNBC), which has a high level of migration energy. In addition, the applicant's high mobility factor FOXQ1 was demonstrated to be about 5 times higher than that of breast cancer. TNBC FOXQ1 The expression of FOXQ1 was inhibited by si-RNA, and the expression of squamous epithelium was intentionally decreased. Growth factors are present in the microenvironment of tumors, and TGF-β and stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) are present in the microenvironment. The expression of FOXQ1 in TNBC cells was detected by quantitative RT-PCR and concentration-dependent and time-dependent enhancement. TGF-β SDF-1 plays an important role in the development of FOXQ1. The above findings suggest that CAF may play a role in promoting the differentiation of squamous epithelium in TNBC.

项目成果

The therapeutic strategy of drug re-positioning to induce autophagic cell death in brain malignancy

• DOI: 10.1007/s10495-020-01617-1
• 发表时间: 2020-06
• 期刊: Apoptosis
• 影响因子: 7.2
• 作者: G. J. Yoshida

CD44 positively regulate aquaporin 3 expression and contribute to the malignant potentials of tumor cells.

CD44 正向调节水通道蛋白 3 的表达并有助于肿瘤细胞的恶性潜能。

• 发表时间: 2019
• 作者: Go J. Yoshida;Mariko Hara-Chikuma;Hideyuki Saya;Masato Yasui
• 通讯作者: Masato Yasui

メラノーマの発生と進展の分子細胞生物学

黑色素瘤发生和进展的分子细胞生物学

• 发表时间: 2020
• 期刊: 癌と化学療法
• 作者: Younosuke Sato ; Isamu Okamoto ; Hiroki Kameyama ; Shinji Kudoh ; Haruki Saito ; Mune Sanada ; Noritaka Kudo ; Joeji Wakimoto ; Kosuke Fujino ; Yuki Ikematsu ; Kentaro Tanaka ; Ayako Nishikawa ; Ryo Sakaguchi ; Takaaki Ito;吉田剛
• 通讯作者: 吉田剛

Emerging Pathophysiological Significance of Cancer-associated Fibroblasts in Tumor Initiation and Progression.

癌症相关成纤维细胞在肿瘤发生和进展中的新兴病理生理学意义。

• 发表时间: 2019
• 作者: Kawashima N;Ishikawa Y;Atsuta Y;Sawa M;Ozawa Y;Hayashi M;Kohno A;Tomita A;Maeda T;Sakaida E;Usuki K;Hagihara M;Kanamori H;Matsuoka H;Kobayashi M;Asou N;Ohtake S;Matsumura I;Miyazaki Y;Naoe T;Kiyoi H;Go J. Yoshida
• 通讯作者: Go J. Yoshida

Comment on "GRP94 promotes brain metastasis by engaging pro-survival autophagy".

• DOI: 10.1093/neuonc/noaa017
• 发表时间: 2020-03
• 期刊: Neuro-oncology
• 影响因子: 15.9
• 作者: G. J. Yoshida