汗腺内の色素幹細胞の同定と悪性黒色腫の発生機序の解明

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これまで数多くの種類の悪性黒色腫（メラノーマ）モデル遺伝子改変マウスが開発されてきたが、末端黒子型悪性黒色腫を再現できるモデルは未だ存在していないのが実情である。申請者は、タモキシフェンによってチロシナーゼプロモーター領域下において特異的に活性型変異BRAF (V600E)が発現しPTEN遺伝子が欠失するモデルマウスを使って実験を行ってきたが、本モデルマウスでは足底掌蹠部に腫瘍病変が形成される以前に、体幹に発生した腫瘤によって腫瘍死してしまう。そこでドナーとなるタモキシフェン誘導型メラノーマモデルマウスを投与の足底部を採取し、免疫不全マウスの背部に移植する手法を考案し実施した。その結果、1か月以内に全てのレシピエントの背部において腫瘍が形成された。病理組織学的に汗腺導管部が伸長したような構造が多数認められた。腫瘍を構成する細胞集団は渦巻き状の構造を呈しており、表皮内には個別性増殖も認められ一部ではシート状に増殖していた。一方で、ヒトの悪性黒色腫の典型的な病理組織像はやや萎縮性の表皮下層部にメラノサイトが主として胞巣を形成して増殖していることが知られている。汗腺の導管に由来すると考えられる構造の顕著な伸長はヒトの病理像とは乖離していたが、間葉系の腫瘍細胞が胞巣状かつ渦巻き状に増殖している点は酷似していた。免疫不全マウスに移植することで微小環境やニッチ因子がartificialになることを考慮し、7週齢のタモキシフェン誘導型メラノーマモデルマウスの腫瘍組織像をケラチン5で免疫染色したところ、汗腺分泌部の基底層に沿ってケラチン5の発現が減弱していた。汗腺分泌部の基底膜が破綻して悪性転化した悪性黒色腫の起源細胞が真皮を中心に増生するパターンを示唆する本結果は、汗腺導管を経由して表皮直下で異型メラノサイトが増生するヒトの末端黒子型悪性黒色腫モデルとは相異なるものであり注目に値する。